Otimização da dose de pentoxifilina na sepse neonatal
Otimização da dose de pentoxifilina na sepse neonatal tardia
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Justificativa: A sepse é uma causa muito importante de morte em prematuros. A sobrevivência da sepse está frequentemente relacionada à morbidade grave de curto e longo prazo. Apesar do tratamento antibiótico ideal, a imaturidade do sistema imunológico em recém-nascidos prematuros causa essa mortalidade e morbidade relacionadas à sepse grave. Há fortes indícios de que neonatos prematuros com sepse poderiam se beneficiar, além dos antibióticos, do tratamento com pentoxifilina. A pentoxifilina, registrada para adultos com claudicação intermitente, já é utilizada em neonatos prematuros com sepse. No entanto, o conhecimento sobre a dosagem ideal é limitado.
Objetivo: O objetivo principal é determinar em que dose ideal a pentoxifilina deve ser usada em prematuros com sepse. Estudos clínicos anteriores já indicavam a segurança do medicamento em prematuros.
Desenho do estudo: Estudo de otimização de dose em bebês nascidos prematuros com sepse de início tardio e aumento da inflamação. Neste estudo serão avaliadas diferentes dosagens, com aumento e redução da dosagem a cada 3 pacientes. A dose inicial será a dose descrita em todos os estudos anteriores. Espera-se que cerca de 30 recém-nascidos incluídos sejam necessários para determinar a dose ideal usando este desenho de estudo. Posteriormente, a dose ideal será validada em 10 recém-nascidos prematuros.
População do estudo: Recém-nascidos prematuros com idade gestacional abaixo de 30 semanas e suspeita de sepse de início tardio e inflamação relevante são elegíveis para inclusão. Para quantificar a inflamação, uma interleucina-6 acima de 500 pg/mL e/ou uma proteína C reativa acima de 50 mg/L é necessária no início da terapia com pentoxifilina.
Intervenção: A intervenção consiste na administração intravenosa de pentoxifilina.
Parâmetros/pontos finais principais do estudo: O desfecho primário é a dose ideal de pentoxifilina. A dosagem otimizada de pentoxifilina precisa estar relacionada com resposta bioquímica adequada, resposta clínica adequada e sem efeitos colaterais/reações adversas graves ao medicamento. Em cada paciente é determinado se o paciente tem uma dosagem adequada de pentoxifilina. A dosagem é considerada adequada se a resposta bioquímica for adequada e o resultado clínico for adequado, sem efeitos colaterais graves. Quando 3 pacientes são tratados com uma determinada dosagem, será tomada a decisão de aumentar ou diminuir a dosagem para os próximos 3 pacientes. Se a dosagem foi considerada inadequada (pelo menos 2 pacientes nos quais a dosagem foi inadequada), a dosagem para os próximos pacientes será aumentada. Se a dosagem foi considerada adequada ((pelo menos 2 pacientes nos quais a dosagem foi adequada) a dosagem para os próximos pacientes será diminuída. Os desfechos secundários incluem uma compreensão mais aprofundada das alterações inflamatórias e imunológicas de bebês prematuros durante a sepse com tratamento com pentoxifilina, medindo biomarcadores metabolômicos da sinalização e plataforma lipídica peroxidada e 91 proteômica inflamatória.
Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e parentesco de grupo: A pentoxifilina já é usada em nossa unidade de terapia intensiva neonatal para pacientes com sepse, mas não existem dados sobre a curva dose/resposta. Pentoxifilina já demonstrou ter efeitos benéficos em humanos e modelos animais de sepse, especialmente em prematuros. Uma metanálise mostrou que a pentoxifilina aumenta a sobrevida de bebês prematuros que sofrem de sepse e sugere que a pentoxifilina é bem tolerada. Nenhum efeito colateral grave foi detectado em estudos anteriores ou na prática clínica de bebês prematuros. Espera-se um ganho terapêutico para os participantes do estudo devido aos benefícios esperados do tratamento otimizado com pentoxifilina. Espera-se um melhor resultado da sepse neonatal. Durante o estudo, uma quantidade limitada de sangue adicional será coletada de linhas arteriais ou durante a coleta de sangue de rotina. Nenhum calcanhar ou punção venosa extra será realizado para o estudo. Uma quantidade máxima de 3% do volume total de sangue é usada para fins de pesquisa em um período de 4 semanas. Nenhum outro ônus adicional é esperado
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Recém-nascidos prematuros com idade gestacional
- Suspeita de sepse de início tardio com coleta de sangue para hemocultura e biomarcadores inflamatórios
- IL-6 > 500 pg/mL e/ou PCR > 50 mg/L
Critério de exclusão:
- A terapia com pentoxifilina não pode ser iniciada dentro de 24 horas após o início do tratamento com antibióticos.
- Defeito congênito maior (por exemplo, cardiopatia congênita, anomalias pulmonares ou gastrointestinais).
- Valores de IL-6 superiores a 25.000 pg/mL no momento do início. Valores elevados de IL-6 representam episódios graves de sepse e valores elevados de IL-6 estão associados a altas taxas de mortalidade.
- Já participou deste estudo durante um episódio anterior de sepse de início tardio.
- PH abaixo de 7 em duas amostras de sangue consecutivas, com pelo menos 1 hora entre as amostras de sangue, no início do episódio de sepse.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Terapia com pentoxifilina 2,5 mg/kg/h por 3 horas.
Este é um estudo de otimização de dose, diferentes dosagens serão testadas, a menor dosagem que será testada é de 2,5 mg/kg/h por 3 horas a cada 24 horas por 3 a 6 dias.
A decisão de prolongar a terapia após 3 dias de terapia é tomada pelo médico assistente, dependendo do estado clínico do paciente e da gravidade da doença.
|
A intervenção consiste em pentoxifilina administrada por via intravenosa.
A pentoxifilina, uma metilxantina, é um medicamento não patenteado para neonatos e atualmente registrado para tratamento de doença arterial periférica em adultos.
A pentoxifilina atua como um inibidor cíclico de adenosina monofosfato (cAMP)-fosfodiesterase que suprime o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e modula partes importantes da resposta inflamatória e também reduz a produção de outras citocinas inflamatórias, como IL-1α, IL- 6 e IL-8.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Terapia com pentoxifilina 2,5 mg/kg/h por 6 horas
A segunda dosagem mais baixa que será testada é de 2,5 mg/kg/h por 6 horas a cada 24 horas por 3 a 6 dias.
A decisão de prolongar a terapia após 3 dias de terapia é tomada pelo médico assistente, dependendo do estado clínico do paciente e da gravidade da doença.
|
A intervenção consiste em pentoxifilina administrada por via intravenosa.
A pentoxifilina, uma metilxantina, é um medicamento não patenteado para neonatos e atualmente registrado para tratamento de doença arterial periférica em adultos.
A pentoxifilina atua como um inibidor cíclico de adenosina monofosfato (cAMP)-fosfodiesterase que suprime o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e modula partes importantes da resposta inflamatória e também reduz a produção de outras citocinas inflamatórias, como IL-1α, IL- 6 e IL-8.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Terapia com pentoxifilina 5 mg/kg/h por 6 horas.
A terceira dosagem mais baixa, é a dosagem inicial e a dosagem já utilizada em outros estudos clínicos: 5 mg/kg/h por 6 horas a cada 24 horas por 3 a 6 dias.
A decisão de prolongar a terapia após 3 dias de terapia é tomada pelo médico assistente, dependendo do estado clínico do paciente e da gravidade da doença.
|
A intervenção consiste em pentoxifilina administrada por via intravenosa.
A pentoxifilina, uma metilxantina, é um medicamento não patenteado para neonatos e atualmente registrado para tratamento de doença arterial periférica em adultos.
A pentoxifilina atua como um inibidor cíclico de adenosina monofosfato (cAMP)-fosfodiesterase que suprime o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e modula partes importantes da resposta inflamatória e também reduz a produção de outras citocinas inflamatórias, como IL-1α, IL- 6 e IL-8.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Terapia com pentoxifilina 5 mg/kg/h por 12 horas.
A quarta dosagem testada é de 5 mg/kg/h por 12 horas a cada 24 horas por 3 a 6 dias.
A decisão de prolongar a terapia após 3 dias de terapia é tomada pelo médico assistente, dependendo do estado clínico do paciente e da gravidade da doença.
|
A intervenção consiste em pentoxifilina administrada por via intravenosa.
A pentoxifilina, uma metilxantina, é um medicamento não patenteado para neonatos e atualmente registrado para tratamento de doença arterial periférica em adultos.
A pentoxifilina atua como um inibidor cíclico de adenosina monofosfato (cAMP)-fosfodiesterase que suprime o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e modula partes importantes da resposta inflamatória e também reduz a produção de outras citocinas inflamatórias, como IL-1α, IL- 6 e IL-8.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Terapia com pentoxifilina 5 mg/kg/h por 18 horas.
A quinta dosagem testada é de 5 mg/kg/h por 18 horas a cada 24 horas por 3 a 6 dias.
A decisão de prolongar a terapia após 3 dias de terapia é tomada pelo médico assistente, dependendo do estado clínico do paciente e da gravidade da doença.
|
A intervenção consiste em pentoxifilina administrada por via intravenosa.
A pentoxifilina, uma metilxantina, é um medicamento não patenteado para neonatos e atualmente registrado para tratamento de doença arterial periférica em adultos.
A pentoxifilina atua como um inibidor cíclico de adenosina monofosfato (cAMP)-fosfodiesterase que suprime o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e modula partes importantes da resposta inflamatória e também reduz a produção de outras citocinas inflamatórias, como IL-1α, IL- 6 e IL-8.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Terapia com pentoxifilina 5 mg/kg/h por 24 horas.
A sexta dosagem testada é de 5 mg/kg/h por 24 horas a cada 24 horas por 3 a 6 dias.
A decisão de prolongar a terapia após 3 dias de terapia é tomada pelo médico assistente, dependendo do estado clínico do paciente e da gravidade da doença.
|
A intervenção consiste em pentoxifilina administrada por via intravenosa.
A pentoxifilina, uma metilxantina, é um medicamento não patenteado para neonatos e atualmente registrado para tratamento de doença arterial periférica em adultos.
A pentoxifilina atua como um inibidor cíclico de adenosina monofosfato (cAMP)-fosfodiesterase que suprime o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e modula partes importantes da resposta inflamatória e também reduz a produção de outras citocinas inflamatórias, como IL-1α, IL- 6 e IL-8.
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Dose adequada de pentoxifilina
Prazo: 3 dias
|
As doses adequadas de pentoxifilina são determinadas por 3 variáveis de resultado coprimárias:
|
3 dias
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Os níveis de 91 marcadores proteômicos Olink inflamatórios medidos no plasma sanguíneo e na sepse
Prazo: Se possível aos 3 dias de idade, 1 hora após o início da sepse, 6, 24, 48 horas após o início da sepse e 7 dias após o início da sepse.
|
O painel inflamatório da Olink Proteomics será usado (link: https://www.olink.com/products/inflammation/) para medir 91 proteômicas inflamatórias serão medidas no plasma sanguíneo durante o tratamento da sepse. A proteômica Olink é medida em Normalized Protein eXpression (NPX) (link: https://www.olink.com/question/what-is-npx/). O objetivo dos autores é entender melhor as alterações inflamatórias e imunológicas de bebês prematuros durante a sepse com tratamento com pentoxifilina. Esta análise será exploratória, visto que a proteômica tem sido pouco utilizada na sepse neonatal (pesquisa). O objetivo é encontrar padrões proteômicos diferenciais entre pacientes com sepse gram-negativa, sepse gram-positiva, sepse com cultura negativa ou sem infecção. Os autores relatarão padrões proteômicos associados à sepse. |
Se possível aos 3 dias de idade, 1 hora após o início da sepse, 6, 24, 48 horas após o início da sepse e 7 dias após o início da sepse.
|
|
Os níveis de biomarcadores metabolômicos da plataforma lipídica de sinalização e peroxidada medidos no plasma sanguíneo e na sepse
Prazo: Se possível aos 3 dias de idade, 1 hora após o início da sepse, 6, 24, 48 horas após o início da sepse e 7 dias após o início da sepse.
|
A metabolômica da sinalização e da plataforma lipídica peroxidada será medida no plasma sanguíneo. Os autores querem entender melhor as alterações inflamatórias e imunológicas de bebês prematuros durante a sepse com tratamento com pentoxifilina. Esta plataforma abrange as seguintes classes de metabolômica:
O objetivo é encontrar padrões metabolômicos diferenciais entre pacientes com sepse gram-negativa, sepse gram-positiva, sepse com cultura negativa ou sem infecção. Os autores relatarão os padrões metabolômicos associados à sepse. As medições metabolômicas são realizadas usando espectrometria de massa. |
Se possível aos 3 dias de idade, 1 hora após o início da sepse, 6, 24, 48 horas após o início da sepse e 7 dias após o início da sepse.
|
|
Níveis de pentoxifilina e metabólitos no plasma sanguíneo durante o tratamento da sepse
Prazo: 3 dias após o início do tratamento com pentoxifilina
|
As concentrações de pentoxifilina serão analisadas em um modelo farmacocinético e serão integradas com dados farmacodinâmicos (resposta bioquímica, efeitos colaterais) e covariáveis (idade pós-menstrual, peso, morbidade, etc).
Os autores relatarão concentrações efetivas de pentoxifilina e metabólitos (µg/ml) e concentrações (µg/ml) que podem resultar em efeitos colaterais.
|
3 dias após o início do tratamento com pentoxifilina
|
|
Os níveis de 91 marcadores proteômicos Olink inflamatórios medidos no plasma sanguíneo e o resultado clínico
Prazo: Se possível aos 3 dias de idade, 1 hora após o início da sepse, 6, 24, 48 horas após o início da sepse e 7 dias após o início da sepse.
|
Isso será exploratório, visto que a proteômica não tem sido usada com frequência na sepse neonatal (pesquisa).
O valor preditivo dos níveis proteômicos diferenciais e mudanças nos níveis na previsão do resultado clínico (por exemplo,
predizendo hipotensão, deterioração respiratória, etc.)
Será utilizado o formulário de painel inflamatório Olink Proteomics (link: https://www.olink.com/products/inflammation/).
Os autores relatarão níveis e padrões proteômicos em Normalized Protein eXpression (NPX) (link: https://www.olink.com/question/what-is-npx/).
|
Se possível aos 3 dias de idade, 1 hora após o início da sepse, 6, 24, 48 horas após o início da sepse e 7 dias após o início da sepse.
|
|
Os níveis de biomarcadores metabolômicos da plataforma lipídica de sinalização e peroxidada medidos no plasma sanguíneo e o resultado clínico
Prazo: Se possível aos 3 dias de idade, 1 hora após o início da sepse, 6, 24, 48 horas após o início da sepse e 7 dias após o início da sepse.
|
Isso será exploratório, visto que a metabolômica não tem sido usada com frequência na sepse neonatal (pesquisa). O valor preditivo dos padrões metabolômicos diferenciais na previsão do resultado clínico (por exemplo, predizendo hipotensão, deterioração respiratória, etc.) A metabolômica da sinalização e da plataforma lipídica peroxidada será medida no plasma sanguíneo. Esta plataforma abrange as seguintes classes de metabolômica:
|
Se possível aos 3 dias de idade, 1 hora após o início da sepse, 6, 24, 48 horas após o início da sepse e 7 dias após o início da sepse.
|
|
Os níveis de 91 marcadores proteômicos inflamatórios Olink medidos no plasma sanguíneo e os níveis de pentoxifilina e metabólitos no plasma sanguíneo durante o tratamento da sepse
Prazo: Se possível no início da sepse e 24 e 48 horas após o início da sepse
|
As associações entre os níveis proteômicos e a exposição à pentoxifilina serão exploradas por inspeção visual (i.e.
gráficos de dispersão) e comparações estatísticas conforme necessário.
A exposição à pentoxifilina será relatada pelas concentrações de pentoxifilina e metabólitos (µg/ml) e os níveis proteômicos serão relatados em Normalized Protein eXpression (NPX) (link: https://www.olink.com/question/what-is-npx/) .
|
Se possível no início da sepse e 24 e 48 horas após o início da sepse
|
|
Os níveis de biomarcadores metabolômicos da plataforma lipídica de sinalização e peroxidada medidos no plasma sanguíneo e os níveis de pentoxifilina e metabólitos no plasma sanguíneo durante o tratamento da sepse
Prazo: Se possível no início da sepse e 24 e 48 horas após o início da sepse
|
As associações entre os biomarcadores metabolômicos da plataforma lipídica de sinalização e peroxidada e a exposição à pentoxifilina serão exploradas por inspeção visual (i.e. gráficos de dispersão) e comparações estatísticas conforme necessário. Esta plataforma abrange as seguintes classes de metabolômica:
A exposição à pentoxifilina será relatada pelas concentrações de pentoxifilina e metabólitos (µg/ml) e níveis metabolômicos medindo a metabolômica usando espectrometria de massa. |
Se possível no início da sepse e 24 e 48 horas após o início da sepse
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Sinno Simons, MD, PhD, Erasmus Medical Center
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Neuner P, Klosner G, Schauer E, Pourmojib M, Macheiner W, Grunwald C, Knobler R, Schwarz A, Luger TA, Schwarz T. Pentoxifylline in vivo down-regulates the release of IL-1 beta, IL-6, IL-8 and tumour necrosis factor-alpha by human peripheral blood mononuclear cells. Immunology. 1994 Oct;83(2):262-7.
- Mandell GL. Cytokines, phagocytes, and pentoxifylline. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;25 Suppl 2:S20-2. doi: 10.1097/00005344-199500252-00005.
- Windmeier C, Gressner AM. Pharmacological aspects of pentoxifylline with emphasis on its inhibitory actions on hepatic fibrogenesis. Gen Pharmacol. 1997 Aug;29(2):181-96. doi: 10.1016/s0306-3623(96)00314-x.
- Schroer RH. Antithrombotic potential of pentoxifylline. A hemorheologically active drug. Angiology. 1985 Jun;36(6):387-98. doi: 10.1177/000331978503600608.
- Yang S, Zhou M, Koo DJ, Chaudry IH, Wang P. Pentoxifylline prevents the transition from the hyperdynamic to hypodynamic response during sepsis. Am J Physiol. 1999 Sep;277(3):H1036-44. doi: 10.1152/ajpheart.1999.277.3.H1036.
- Zeni F, Pain P, Vindimian M, Gay JP, Gery P, Bertrand M, Page Y, Page D, Vermesch R, Bertrand JC. Effects of pentoxifylline on circulating cytokine concentrations and hemodynamics in patients with septic shock: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Crit Care Med. 1996 Feb;24(2):207-14. doi: 10.1097/00003246-199602000-00005.
- Pammi M, Haque KN. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 9;(3):CD004205. doi: 10.1002/14651858.CD004205.pub3.
- Haque KN, Pammi M. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD004205. doi: 10.1002/14651858.CD004205.pub2.
- Kurul S, Taal HR, Flint RB, Mazela J, Reiss IKM, Allegaert K, Simons SHP. Protocol: Pentoxifylline optimal dose finding trial in preterm neonates with suspected late onset sepsis (PTX-trial). BMC Pediatr. 2021 Nov 18;21(1):517. doi: 10.1186/s12887-021-02975-8.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Infecções
- Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
- Inflamação
- Lactente, Recém Nascido, Doenças
- Sepse
- Toxemia
- Sepse Neonatal
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Vasodilatadores
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores da agregação plaquetária
- Agentes de proteção
- Antioxidantes
- Inibidores da fosfodiesterase
- Eliminadores de Radicais Livres
- Agentes de proteção contra radiação
- Pentoxifilina
Outros números de identificação do estudo
- OZBS32.18194
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Os investigadores fizeram um plano de gerenciamento de dados no DMPonline em colaboração com o gerente de dados local Dr. Um presunto.
Os investigadores planejam publicar em um periódico de acesso aberto. Existe um plano de gerenciamento considerando tornar os dados localizáveis, acessíveis, intraoperáveis e reutilizáveis.
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .