Pentoksifyllindoseoptimalisering ved neonatal sepsis
Optimalisering av pentoksifyllindose ved prematur neonatal sepsis med sent utbrudd
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Begrunnelse: Sepsis er en svært viktig dødsårsak hos premature spedbarn. Overlevelse fra sepsis er ofte relatert til alvorlig kort- og langtidssykelighet. Til tross for optimal antibiotikabehandling, forårsaker umodenhet i immunsystemet hos premature nyfødte denne alvorlige sepsisrelaterte dødeligheten og sykeligheten. Det er sterke indikasjoner på at premature nyfødte med sepsis, ved siden av antibiotika, kan ha nytte av behandling med pentoksifyllin. Pentoksifyllin som er registrert for voksne med claudicatio intermittens, brukes allerede til premature nyfødte med sepsis. Kunnskapen om optimal dosering er imidlertid begrenset.
Mål: Hovedmålet er å bestemme i hvilken optimal dose pentoksifyllin skal brukes til premature spedbarn som lider av sepsis. Tidligere kliniske studier har allerede indikert sikkerheten til stoffet hos premature spedbarn.
Studiedesign: Doseoptimaliseringsstudie hos premature fødte spedbarn med sent innsettende sepsis og økt betennelse. I denne studien vil ulike doser bli evaluert, med doseopp- og nedtrapping hos hver 3. pasient. Startdosen vil være dosen som beskrevet i alle tidligere studier. Rundt 30 inkluderte nyfødte forventes å være nødvendig for å bestemme den optimale dosen ved bruk av denne studiedesignen. Deretter vil den optimale dosen bli validert hos 10 premature nyfødte.
Studiepopulasjon: Prematurfødte nyfødte med en svangerskapsalder under 30 uker og mistenkt sepsis og relevant betennelse er kvalifisert for inkludering. For å kvantifisere betennelse er det nødvendig med en interleukin-6 over 500 pg/ml og/eller et C-reaktivt protein over 50 mg/L ved oppstart av pentoksifyllinbehandling.
Intervensjon: Intervensjonen består av intravenøst administrert pentoksifyllin.
Hovedstudieparametere/endepunkter: Primært utfall er den optimale dosen av pentoksifyllin. Optimalisert pentoxifyllindosering må relateres til adekvat biokjemisk respons, adekvat klinisk respons og ingen alvorlige bivirkninger/bivirkninger. Hos hver pasient bestemmes det om pasienten har en adekvat pentoksifyllindose. Doseringen anses å være tilstrekkelig hvis den biokjemiske responsen er tilstrekkelig og det kliniske resultatet er tilstrekkelig uten alvorlige bivirkninger. Når 3 pasienter behandles med en bestemt dose, vil det tas en beslutning om dosen skal økes eller reduseres for de neste 3 pasientene. Dersom dosen ble ansett som utilstrekkelig (minst 2 pasienter hvor dosen var utilstrekkelig) vil dosen for de neste pasientene økes. Hvis dosen ble ansett som tilstrekkelig ((minst 2 pasienter hvor dosen var tilstrekkelig) vil dosen for de neste pasientene reduseres. Sekundære endepunkter inkluderer ytterligere forståelse av de inflammatoriske og immunologiske endringene hos premature spedbarn under sepsis med pentoksifyllinbehandling ved å måle metabolomiske biomarkører for signal- og peroksidert lipidplattform og 91 inflammatorisk proteomikk.
Art og omfang av belastning og risiko knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: Pentoksifyllin brukes allerede ved vår neonatale intensivavdeling for pasienter med sepsis, men data om dose/responskurven finnes ikke. Pentoksifyllin har allerede vist seg å ha gunstige effekter i mennesker og dyremodeller av sepsis, spesielt hos premature spedbarn. En meta-analyse viste at pentoksifyllin øker overlevelsen til premature spedbarn som lider av sepsis og antyder at pentoksifyllin tolereres godt. Ingen alvorlige bivirkninger er påvist i tidligere studier eller i klinisk praksis av premature spedbarn. En terapeutisk gevinst for deltakerne i studien forventes på grunn av de forventede fordelene ved optimalisert pentoksifyllinbehandling. Forbedret resultat av neonatal sepsis forventes. I løpet av studien vil en begrenset mengde ekstra blod bli samlet inn enten fra arterielle linjer eller under rutinemessig bloduttak. Ingen ekstra hælstikk eller venepunktur vil bli utført for studien. Maksimalt 3 % av det totale blodvolumet brukes til forskningsformål i løpet av en 4 ukers periode. Det forventes ingen ytterligere ekstra belastning
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Premature fødte nyfødte med svangerskapsalder
- Mistenkt for sent innsettende sepsis med blod tatt for blodkultur og inflammatoriske biomarkører
- IL-6 > 500 pg/ml og/eller CRP > 50 mg/L
Ekskluderingskriterier:
- Pentoksifyllinbehandling kan ikke startes innen 24 timer etter start av antibiotikabehandling.
- Større medfødt defekt (f.eks. medfødt hjertesykdom, lunge- eller gastrointestinale anomalier).
- IL-6-verdier som overstiger 25 000 pg/ml ved utbruddet. Høye IL-6-verdier representerer alvorlige episoder av sepsis og høye IL-6-verdier er assosiert med høye dødelighetsrater.
- Har allerede deltatt i denne utprøvingen under en tidligere episode med sepsis.
- PH under 7 i to påfølgende blodprøver, med minst 1 time mellom blodprøvene, ved starten av sepsisepisoden.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Pentoksifyllinbehandling 2,5 mg/kg/t i 3 timer.
Dette er en doseoptimaliseringsstudie, forskjellige doser vil bli testet, den laveste dosen som vil bli testet er 2,5 mg/kg/t i 3 timer hver 24. time i 3 til 6 dager.
Beslutningen om å forlenge behandlingen etter 3 dagers behandling tas av den behandlende legen, avhengig av pasientens kliniske tilstand og alvorlighetsgraden av sykdommen.
|
Intervensjonen består av intravenøst administrert pentoksifyllin.
Pentoxifylline, en methylxanthine, er et off-patent legemiddel for nyfødte og for tiden registrert for behandling av perifer arteriesykdom hos voksne.
Pentoksifyllin virker som en syklisk adenosinmonofosfat(cAMP)-fosfodiesterasehemmer som undertrykker tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og modulerer viktige deler av den inflammatoriske responsen og reduserer også produksjonen av andre inflammatoriske cytokiner, som IL-1α, IL- 6 og IL-8.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Pentoksifyllinbehandling 2,5 mg/kg/t i 6 timer
Den nest laveste dosen som vil bli testet er 2,5 mg/kg/t i 6 timer hver 24. time i 3 til 6 dager.
Beslutningen om å forlenge behandlingen etter 3 dagers behandling tas av den behandlende legen, avhengig av pasientens kliniske tilstand og alvorlighetsgraden av sykdommen.
|
Intervensjonen består av intravenøst administrert pentoksifyllin.
Pentoxifylline, en methylxanthine, er et off-patent legemiddel for nyfødte og for tiden registrert for behandling av perifer arteriesykdom hos voksne.
Pentoksifyllin virker som en syklisk adenosinmonofosfat(cAMP)-fosfodiesterasehemmer som undertrykker tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og modulerer viktige deler av den inflammatoriske responsen og reduserer også produksjonen av andre inflammatoriske cytokiner, som IL-1α, IL- 6 og IL-8.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Pentoksifyllinbehandling 5 mg/kg/t i 6 timer.
Den tredje laveste dosen er startdosen og dosen som allerede er brukt i andre kliniske studier: 5 mg/kg/t i 6 timer hver 24. time i 3 til 6 dager.
Beslutningen om å forlenge behandlingen etter 3 dagers behandling tas av den behandlende legen, avhengig av pasientens kliniske tilstand og alvorlighetsgraden av sykdommen.
|
Intervensjonen består av intravenøst administrert pentoksifyllin.
Pentoxifylline, en methylxanthine, er et off-patent legemiddel for nyfødte og for tiden registrert for behandling av perifer arteriesykdom hos voksne.
Pentoksifyllin virker som en syklisk adenosinmonofosfat(cAMP)-fosfodiesterasehemmer som undertrykker tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og modulerer viktige deler av den inflammatoriske responsen og reduserer også produksjonen av andre inflammatoriske cytokiner, som IL-1α, IL- 6 og IL-8.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Pentoksifyllinbehandling 5 mg/kg/t i 12 timer.
Den fjerde dosen som testes er 5 mg/kg/t i 12 timer hver 24. time i 3 til 6 dager.
Beslutningen om å forlenge behandlingen etter 3 dagers behandling tas av den behandlende legen, avhengig av pasientens kliniske tilstand og alvorlighetsgraden av sykdommen.
|
Intervensjonen består av intravenøst administrert pentoksifyllin.
Pentoxifylline, en methylxanthine, er et off-patent legemiddel for nyfødte og for tiden registrert for behandling av perifer arteriesykdom hos voksne.
Pentoksifyllin virker som en syklisk adenosinmonofosfat(cAMP)-fosfodiesterasehemmer som undertrykker tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og modulerer viktige deler av den inflammatoriske responsen og reduserer også produksjonen av andre inflammatoriske cytokiner, som IL-1α, IL- 6 og IL-8.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Pentoksifyllinbehandling 5 mg/kg/t i 18 timer.
Den femte dosen som testes er 5 mg/kg/t i 18 timer hver 24. time i 3 til 6 dager.
Beslutningen om å forlenge behandlingen etter 3 dagers behandling tas av den behandlende legen, avhengig av pasientens kliniske tilstand og alvorlighetsgraden av sykdommen.
|
Intervensjonen består av intravenøst administrert pentoksifyllin.
Pentoxifylline, en methylxanthine, er et off-patent legemiddel for nyfødte og for tiden registrert for behandling av perifer arteriesykdom hos voksne.
Pentoksifyllin virker som en syklisk adenosinmonofosfat(cAMP)-fosfodiesterasehemmer som undertrykker tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og modulerer viktige deler av den inflammatoriske responsen og reduserer også produksjonen av andre inflammatoriske cytokiner, som IL-1α, IL- 6 og IL-8.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Pentoksifyllinbehandling 5 mg/kg/t i 24 timer.
Den sjette dosen som testes er 5 mg/kg/t i 24 timer hver 24. time i 3 til 6 dager.
Beslutningen om å forlenge behandlingen etter 3 dagers behandling tas av den behandlende legen, avhengig av pasientens kliniske tilstand og alvorlighetsgraden av sykdommen.
|
Intervensjonen består av intravenøst administrert pentoksifyllin.
Pentoxifylline, en methylxanthine, er et off-patent legemiddel for nyfødte og for tiden registrert for behandling av perifer arteriesykdom hos voksne.
Pentoksifyllin virker som en syklisk adenosinmonofosfat(cAMP)-fosfodiesterasehemmer som undertrykker tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og modulerer viktige deler av den inflammatoriske responsen og reduserer også produksjonen av andre inflammatoriske cytokiner, som IL-1α, IL- 6 og IL-8.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tilstrekkelig dose pentoxifyllin
Tidsramme: 3 dager
|
Adekvate pentoksifyllindoser bestemmes av 3 co-primære utfallsvariabler:
|
3 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Nivåene av 91 inflammatoriske Olink-proteomikkmarkører målt i blodplasma og sepsis
Tidsramme: Hvis mulig ved 3 dager gammel, 1 time etter sepsis debut, 6, 24, 48 timer etter start og 7 dager etter sepsis debut.
|
Inflammatorisk panel fra Olink Proteomics vil bli brukt (lenke: https://www.olink.com/products/inflammation/) for å måle 91 inflammatoriske proteomikker som vil bli målt i blodplasma under sepsisbehandling. Olink-proteomikk måles i Normalized Protein eXpression (NPX) (lenke: https://www.olink.com/question/what-is-npx/). Forfatterne ønsker er å ytterligere forstå de inflammatoriske og immunologiske endringene hos premature spedbarn under sepsis med pentoxifyllinbehandling. Denne analysen vil være utforskende, da proteomikk ikke har vært hyppig brukt i neonatal sepsis (forskning). Målet er å finne differensielle proteomiske mønstre blant pasienter med gramnegativ sepsis, grampositiv sepsis, kulturnegativ sepsis eller ingen infeksjon. Forfatterne vil rapportere proteomiske mønstre assosiert med sepsis. |
Hvis mulig ved 3 dager gammel, 1 time etter sepsis debut, 6, 24, 48 timer etter start og 7 dager etter sepsis debut.
|
|
Nivåene av metabolomiske biomarkører på signal- og peroksidert lipidplattform målt i blodplasma og sepsis
Tidsramme: Hvis mulig ved 3 dager gammel, 1 time etter sepsis debut, 6, 24, 48 timer etter start og 7 dager etter sepsis debut.
|
Metabolomikken til signal- og peroksidert lipidplattform vil bli målt i blodplasma. Forfatterne ønsker ytterligere å forstå de inflammatoriske og immunologiske endringene hos premature spedbarn under sepsis med pentoksifyllinbehandling. Denne plattformen dekker følgende klasser av metabolomikk:
Målet er å finne differensielle metabolomiske mønstre blant pasienter med gramnegativ sepsis, grampositiv sepsis, kulturnegativ sepsis eller ingen infeksjon. Forfatterne vil rapportere metabolomiske mønstre assosiert med sepsis. Metabolomiske målinger utføres ved bruk av massespektrometri. |
Hvis mulig ved 3 dager gammel, 1 time etter sepsis debut, 6, 24, 48 timer etter start og 7 dager etter sepsis debut.
|
|
Pentoksifyllin og metabolitternivåer i blodplasma under sepsisbehandling
Tidsramme: 3 dager etter start av pentoxifyllinbehandling
|
Pentoksifyllinkonsentrasjoner vil bli analysert i en farmakokinetisk modell og vil bli integrert med farmakodynamiske data (biokjemisk respons, bivirkninger) og kovariater (postmenstruasjonsalder, vekt, sykelighet, etc).
Forfatterne vil rapportere effektive pentoksifyllin- og metabolitterkonsentrasjoner (µg/ml) og konsentrasjoner (µg/ml) som kan resultere i bivirkninger.
|
3 dager etter start av pentoxifyllinbehandling
|
|
Nivåene av 91 inflammatoriske Olink proteomikkmarkører målt i blodplasma og klinisk utfall
Tidsramme: Hvis mulig ved 3 dager gammel, 1 time etter sepsis debut, 6, 24, 48 timer etter start og 7 dager etter sepsis debut.
|
Dette vil være utforskende, da proteomikk ikke har vært hyppig brukt i neonatal sepsis (forskning).
Den prediktive verdien av differensielle proteomiske nivåer og endringer i nivåer ved å forutsi det kliniske resultatet (f.eks.
forutsi hypotensjon, respirasjonsforverring, etc.) vil bli evaluert.
Den inflammatoriske panelformen Olink Proteomics vil bli brukt (lenke: https://www.olink.com/products/inflammation/).
Forfatterne vil rapportere proteomiske nivåer og mønstre i Normalized Protein eXpression (NPX) (lenke: https://www.olink.com/question/what-is-npx/).
|
Hvis mulig ved 3 dager gammel, 1 time etter sepsis debut, 6, 24, 48 timer etter start og 7 dager etter sepsis debut.
|
|
Nivåene av metabolomiske biomarkører på signal- og peroksiderte lipidplattformen målt i blodplasma og klinisk utfall
Tidsramme: Hvis mulig ved 3 dager gammel, 1 time etter sepsis debut, 6, 24, 48 timer etter start og 7 dager etter sepsis debut.
|
Dette vil være utforskende, da metabolomikk ikke har vært hyppig brukt i neonatal sepsis (forskning). Den prediktive verdien av differensielle metabolomiske mønstre for å forutsi det kliniske resultatet (f.eks. forutsi hypotensjon, respirasjonsforverring, etc.) vil bli evaluert. Metabolomikken til signal- og peroksidert lipidplattform vil bli målt i blodplasma. Denne plattformen dekker følgende klasser av metabolomikk:
|
Hvis mulig ved 3 dager gammel, 1 time etter sepsis debut, 6, 24, 48 timer etter start og 7 dager etter sepsis debut.
|
|
Nivåene av 91 inflammatoriske Olink proteomikkmarkører målt i blodplasma og pentoksifyllin og metabolitternivåer i blodplasma under sepsisbehandling
Tidsramme: Hvis mulig ved utbruddet av sepsis og 24 og 48 timer etter utbruddet av sepsis
|
Assosiasjoner mellom de proteomiske nivåene og pentoksifyllineksponering vil bli utforsket ved visuell inspeksjon (dvs.
spredningsplott) og statistiske sammenligninger etter behov.
Pentoksifyllineksponering vil bli rapportert av pentoksifyllin og metabolittkonsentrasjoner (µg/ml) og proteomiske nivåer vil bli rapportert i Normalized Protein eXpression (NPX) (lenke: https://www.olink.com/question/what-is-npx/) .
|
Hvis mulig ved utbruddet av sepsis og 24 og 48 timer etter utbruddet av sepsis
|
|
Nivåene av metabolomiske biomarkører på signal- og peroksiderte lipidplattformen målt i blodplasma og pentoksifyllin og metabolitternivåer i blodplasma under sepsisbehandling
Tidsramme: Hvis mulig ved utbruddet av sepsis og 24 og 48 timer etter utbruddet av sepsis
|
Assosiasjoner mellom de metabolomiske biomarkørene til den signalerende og peroksiderte lipidplattformen og pentoksifyllineksponering vil bli utforsket ved visuell inspeksjon (dvs. spredningsplott) og statistiske sammenligninger etter behov. Denne plattformen dekker følgende klasser av metabolomikk:
Pentoksifyllineksponering vil bli rapportert ved konsentrasjoner av pentoksifyllin og metabolitter (µg/ml) og metabolomiske nivåer ved å måle metabolomikk ved hjelp av massespektrometri. |
Hvis mulig ved utbruddet av sepsis og 24 og 48 timer etter utbruddet av sepsis
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Sinno Simons, MD, PhD, Erasmus Medical Center
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Neuner P, Klosner G, Schauer E, Pourmojib M, Macheiner W, Grunwald C, Knobler R, Schwarz A, Luger TA, Schwarz T. Pentoxifylline in vivo down-regulates the release of IL-1 beta, IL-6, IL-8 and tumour necrosis factor-alpha by human peripheral blood mononuclear cells. Immunology. 1994 Oct;83(2):262-7.
- Mandell GL. Cytokines, phagocytes, and pentoxifylline. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;25 Suppl 2:S20-2. doi: 10.1097/00005344-199500252-00005.
- Windmeier C, Gressner AM. Pharmacological aspects of pentoxifylline with emphasis on its inhibitory actions on hepatic fibrogenesis. Gen Pharmacol. 1997 Aug;29(2):181-96. doi: 10.1016/s0306-3623(96)00314-x.
- Schroer RH. Antithrombotic potential of pentoxifylline. A hemorheologically active drug. Angiology. 1985 Jun;36(6):387-98. doi: 10.1177/000331978503600608.
- Yang S, Zhou M, Koo DJ, Chaudry IH, Wang P. Pentoxifylline prevents the transition from the hyperdynamic to hypodynamic response during sepsis. Am J Physiol. 1999 Sep;277(3):H1036-44. doi: 10.1152/ajpheart.1999.277.3.H1036.
- Zeni F, Pain P, Vindimian M, Gay JP, Gery P, Bertrand M, Page Y, Page D, Vermesch R, Bertrand JC. Effects of pentoxifylline on circulating cytokine concentrations and hemodynamics in patients with septic shock: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Crit Care Med. 1996 Feb;24(2):207-14. doi: 10.1097/00003246-199602000-00005.
- Pammi M, Haque KN. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 9;(3):CD004205. doi: 10.1002/14651858.CD004205.pub3.
- Haque KN, Pammi M. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD004205. doi: 10.1002/14651858.CD004205.pub2.
- Kurul S, Taal HR, Flint RB, Mazela J, Reiss IKM, Allegaert K, Simons SHP. Protocol: Pentoxifylline optimal dose finding trial in preterm neonates with suspected late onset sepsis (PTX-trial). BMC Pediatr. 2021 Nov 18;21(1):517. doi: 10.1186/s12887-021-02975-8.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Infeksjoner
- Systemisk inflammatorisk responssyndrom
- Betennelse
- Spedbarn, nyfødte, sykdommer
- Sepsis
- Toxemia
- Neonatal sepsis
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Vasodilaterende midler
- Enzymhemmere
- Blodplateaggregasjonshemmere
- Beskyttende agenter
- Antioksidanter
- Fosfodiesterasehemmere
- Free Radical Scavengers
- Strålebeskyttende midler
- Pentoksifyllin
Andre studie-ID-numre
- OZBS32.18194
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Etterforskerne har laget en datahåndteringsplan i DMPonline i samarbeid med lokal dataansvarlig Dr. En skinke.
Etterforskerne planlegger å publisere i et tidsskrift med åpen tilgang. Det er en forvaltningsplan som vurderer å gjøre data finnbare, tilgjengelige og intraoperable og gjenbrukbare.
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .