Optimización de la dosis de pentoxifilina en la sepsis neonatal

Justificación: La sepsis es una causa muy importante de muerte en los recién nacidos prematuros. La supervivencia de la sepsis a menudo se relaciona con una morbilidad grave a corto y largo plazo. A pesar del tratamiento antibiótico óptimo, la inmadurez del sistema inmunitario en los recién nacidos prematuros provoca esta mortalidad y morbilidad graves relacionadas con la sepsis. Hay indicaciones sólidas de que los recién nacidos prematuros con sepsis podrían beneficiarse, además de los antibióticos, del tratamiento con pentoxifilina. La pentoxifilina, que está registrada para adultos con claudicación intermitente, ya se usa en recién nacidos prematuros con sepsis. Sin embargo, el conocimiento sobre la dosificación óptima es limitado.

Objetivo: El objetivo principal es determinar en qué dosis óptima de pentoxifilina se debe utilizar en recién nacidos prematuros que padecen sepsis. Estudios clínicos previos ya han indicado la seguridad del fármaco en bebés prematuros.

Diseño del estudio: estudio de optimización de dosis en recién nacidos prematuros con sepsis de inicio tardío y aumento de la inflamación. En este estudio se evaluarán diferentes dosis, con aumento y disminución de dosis cada 3 pacientes. La dosis inicial será la dosis descrita en todos los estudios previos. Se espera que se necesiten alrededor de 30 neonatos incluidos para determinar la dosis óptima utilizando este diseño de estudio. Posteriormente, se validará la dosis óptima en 10 recién nacidos prematuros.

Población de estudio: Los recién nacidos prematuros con una edad gestacional inferior a 30 semanas y sospecha de sepsis de inicio tardío e inflamación relevante son elegibles para la inclusión. Para cuantificar la inflamación, se necesita una interleucina-6 superior a 500 pg/ml y/o una proteína C reactiva superior a 50 mg/l al inicio del tratamiento con pentoxifilina.

Intervención: La intervención consiste en pentoxifilina administrada por vía intravenosa.

Principales parámetros/puntos finales del estudio: El resultado primario es la dosis óptima de pentoxifilina. La dosis optimizada de pentoxifilina debe estar relacionada con una respuesta bioquímica adecuada, una respuesta clínica adecuada y sin efectos secundarios graves/reacción adversa al fármaco. En cada paciente se determina si el paciente tiene una dosis adecuada de pentoxifilina. La dosificación se considera adecuada si la respuesta bioquímica es adecuada y el resultado clínico es adecuado sin efectos secundarios graves. Cuando 3 pacientes son tratados con una determinada dosis, se tomará la decisión de aumentar o disminuir la dosis para los próximos 3 pacientes. Si la dosis se consideró inadecuada (al menos 2 pacientes en los que la dosis fue inadecuada), se aumentará la dosis para los siguientes pacientes. Si la dosis se consideró adecuada (al menos 2 pacientes en los que la dosis fue adecuada) se disminuirá la dosis para los siguientes pacientes. Los criterios de valoración secundarios incluyen una mayor comprensión de los cambios inflamatorios e inmunológicos de los bebés prematuros durante la sepsis con tratamiento con pentoxifilina mediante la medición de biomarcadores metabolómicos de la plataforma lipídica peroxidada y de señalización y 91 proteómica inflamatoria.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: la pentoxifilina ya se usa en nuestra unidad de cuidados intensivos neonatales para pacientes con sepsis, pero no existen datos sobre la curva de dosis/respuesta. Ya se ha demostrado que la pentoxifilina tiene efectos beneficiosos en humanos y modelos animales de sepsis, especialmente en bebés prematuros. Un metanálisis mostró que la pentoxifilina aumenta la supervivencia de los bebés prematuros que padecen sepsis y sugiere que la pentoxifilina se tolera bien. No se han detectado efectos secundarios graves en estudios previos o en la práctica clínica de bebés prematuros. Se espera una ganancia terapéutica para los participantes del estudio debido a los beneficios esperados del tratamiento optimizado con pentoxifilina. Se espera un mejor resultado de la sepsis neonatal. Durante el estudio, se recolectará una cantidad limitada de sangre adicional ya sea de líneas arteriales o durante la extracción de sangre de rutina. No se realizarán pinchazos en el talón ni venopunciones adicionales para el estudio. Se utiliza una cantidad máxima del 3% del volumen total de sangre para fines de investigación en un período de 4 semanas. No se espera una carga adicional adicional