Pentoxifyllin dosisoptimering ved neonatal sepsis

Begrundelse: Sepsis er en meget vigtig dødsårsag hos for tidligt fødte børn. Overlevelse fra sepsis er ofte relateret til alvorlig kort- og langsigtet sygelighed. På trods af optimal antibiotikabehandling forårsager umodenhed af immunsystemet hos præmature nyfødte denne alvorlige sepsis-relaterede dødelighed og morbiditet. Der er stærke indikationer på, at præmature nyfødte med sepsis ved siden af ​​antibiotika kan have gavn af behandling med pentoxifyllin. Pentoxifyllin, som er registreret til voksne med claudicatio intermittens, anvendes allerede til præmature nyfødte med sepsis. Viden om optimal dosering er dog begrænset.

Formål: Hovedformålet er at bestemme, i hvilken optimal dosis pentoxifyllin skal anvendes til for tidligt fødte spædbørn, der lider af sepsis. Tidligere kliniske undersøgelser har allerede vist lægemidlets sikkerhed hos præmature spædbørn.

Studiedesign: Dosisoptimeringsstudie hos for tidligt fødte spædbørn med sepsis og øget inflammation. I denne undersøgelse vil forskellige doseringer blive evalueret, med doseringstrin op og ned i hver 3 patient. Startdosis vil være den dosis, som er beskrevet i alle tidligere undersøgelser. Omkring 30 inkluderede nyfødte forventes at være nødvendige for at bestemme den optimale dosis ved hjælp af dette studiedesign. Efterfølgende vil den optimale dosis blive valideret hos 10 præmature nyfødte.

Undersøgelsespopulation: For tidligt fødte nyfødte med en gestationsalder under 30 uger og formodet sepsis og relevant betændelse er berettiget til inklusion. For at kvantificere inflammation er et interleukin-6 over 500 pg/ml og/eller et C-reaktivt protein over 50 mg/L nødvendig ved påbegyndelse af pentoxifyllinbehandling.

Intervention: Interventionen består af intravenøst ​​administreret pentoxifyllin.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: Det primære resultat er den optimale dosis pentoxifyllin. Optimeret pentoxifyllin-dosis skal relateres til tilstrækkelig biokemisk respons, tilstrækkelig klinisk respons og ingen alvorlige bivirkninger/bivirkninger. Hos hver patient bestemmes det, om patienten har en tilstrækkelig pentoxifyllin-dosis. Doseringen anses for at være tilstrækkelig, hvis den biokemiske respons er tilstrækkelig, og det kliniske resultat er tilstrækkeligt uden alvorlige bivirkninger. Når 3 patienter behandles med en bestemt dosis, vil der blive taget stilling til, om dosis skal øges eller nedsættes for de næste 3 patienter. Hvis doseringen blev anset for utilstrækkelig (mindst 2 patienter, hvor doseringen var utilstrækkelig), vil dosis for de næste patienter blive øget. Hvis doseringen blev anset for at være tilstrækkelig ((mindst 2 patienter, hvor doseringen var tilstrækkelig) vil dosis for de næste patienter blive reduceret. Sekundære endepunkter omfatter yderligere forståelse af de inflammatoriske og immunologiske ændringer hos præmature spædbørn under sepsis med pentoxifyllinbehandling ved at måle metabolomiske biomarkører for den signalerende og peroxiderede lipidplatform og 91 inflammatorisk proteomik.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold: Pentoxifyllin anvendes allerede på vores neonatale intensivafdeling til patienter med sepsis, men data om dosis/respons-kurven findes ikke. Pentoxifyllin har allerede vist sig at have gavnlige virkninger hos mennesker og dyremodeller af sepsis, især hos præmature spædbørn. En meta-analyse viste, at pentoxifyllin øger overlevelsen af ​​præmature spædbørn, der lider af sepsis, og tyder på, at pentoxifyllin tolereres godt. Ingen alvorlige bivirkninger er blevet påvist i tidligere undersøgelser eller i klinisk praksis af præmature spædbørn. En terapeutisk gevinst for deltagerne i undersøgelsen forventes på grund af de forventede fordele ved optimeret pentoxifyllinbehandling. Forbedret resultat af neonatal sepsis forventes. Under undersøgelsen vil en begrænset mængde ekstra blod blive indsamlet enten fra arterielle linjer eller under rutinemæssig blodtagning. Der vil ikke blive udført ekstra hælstik eller venepunktur til undersøgelsen. En maksimal mængde på 3 % af det samlede blodvolumen bruges til forskningsformål i en 4 ugers periode. Der forventes ingen yderligere byrde