Dosoptimering av pentoxifyllin vid neonatal sepsis

Motivering: Sepsis är en mycket viktig dödsorsak hos för tidigt födda barn. Överlevnad från sepsis är ofta relaterad till allvarlig kort- och långtidssjuklighet. Trots optimal antibiotikabehandling orsakar omognad immunförsvar hos prematura nyfödda denna allvarliga sepsisrelaterade dödlighet och sjuklighet. Det finns starka indikationer på att prematura nyfödda med sepsis, vid sidan av antibiotika, kan ha nytta av behandling med pentoxifyllin. Pentoxifyllin som är registrerat för vuxna med claudicatio intermittens används redan till prematura nyfödda med sepsis. Kunskapen om optimal dosering är dock begränsad.

Syfte: Huvudsyftet är att fastställa i vilken optimal dos pentoxifyllin ska användas till för tidigt födda barn som lider av sepsis. Tidigare kliniska studier har redan indikerat läkemedlets säkerhet hos för tidigt födda barn.

Studiedesign: Dosoptimeringsstudie hos för tidigt födda barn med sepsis och ökad inflammation. I denna studie kommer olika doser att utvärderas, med dosupp- och nedtrappning hos var tredje patient. Startdosen kommer att vara den dos som beskrivs i alla tidigare studier. Omkring 30 inkluderade nyfödda förväntas behövas för att bestämma den optimala dosen med denna studiedesign. Därefter kommer den optimala dosen att valideras hos 10 prematura nyfödda.

Studiepopulation: Prematura födda nyfödda med en graviditetsålder under 30 veckor och misstänkt sepsis och relevant inflammation är berättigade att inkluderas. För att kvantifiera inflammation behövs ett interleukin-6 över 500 pg/mL och/eller ett C-reaktivt protein över 50 mg/L vid initiering av pentoxifyllinbehandling.

Intervention: Interventionen består av intravenöst administrerat pentoxifyllin.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Primärt utfall är den optimala dosen av pentoxifyllin. Optimerad pentoxifyllindosering måste relateras till adekvat biokemiskt svar, adekvat kliniskt svar och inga allvarliga biverkningar/biverkningar av läkemedel. Hos varje patient avgörs om patienten har en adekvat pentoxifyllindos. Doseringen anses vara adekvat om det biokemiska svaret är adekvat och det kliniska resultatet är adekvat utan allvarliga biverkningar. När 3 patienter behandlas med en viss dos kommer ett beslut fattas om att öka eller minska dosen för de kommande 3 patienterna. Om dosen ansågs otillräcklig (minst 2 patienter där dosen var otillräcklig) kommer dosen för nästa patienter att ökas. Om dosen ansågs adekvat ((minst 2 patienter i vilka dosen var adekvat) kommer dosen för nästa patienter att minskas. Sekundära effektmått inkluderar ytterligare förståelse av de inflammatoriska och immunologiska förändringarna hos för tidigt födda spädbarn under sepsis med pentoxifyllinbehandling genom att mäta metabolomiska biomarkörer för den signalerande och peroxiderade lipidplattformen och 91 inflammatorisk proteomik.

Belastningens art och omfattning och risker förknippade med delaktighet, nytta och grupprelation: Pentoxifyllin används redan på vår neonatala intensivvårdsavdelning för patienter med sepsis, men data om dos/svarskurvan finns inte. Pentoxifyllin har redan visat sig ha gynnsamma effekter i människor och djurmodeller av sepsis, särskilt hos för tidigt födda barn. En metaanalys visade att pentoxifyllin ökar överlevnaden för för tidigt födda barn som lider av sepsis och tyder på att pentoxifyllin tolereras väl. Inga allvarliga biverkningar har upptäckts i tidigare studier eller i klinisk praxis av för tidigt födda barn. En terapeutisk vinst för deltagarna i studien förväntas på grund av de förväntade fördelarna med optimerad pentoxifyllinbehandling. Förbättrat resultat av neonatal sepsis förväntas. Under studien kommer en begränsad mängd extra blod att samlas in antingen från artärlinjer eller under rutinmässig blodtagning. Inga extra hälstickor eller venpunktioner kommer att utföras för studien. En maximal mängd av 3 % av den totala blodvolymen används för forskningsändamål under en 4 veckors period. Ingen ytterligare extra börda förväntas