Optimalizace dávky pentoxifylinu u novorozenecké sepse
Optimalizace dávky pentoxifylinu u předčasně narozené novorozenecké sepse s pozdním nástupem
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Odůvodnění: Sepse je velmi důležitou příčinou úmrtí předčasně narozených dětí. Přežití ze sepse často souvisí s těžkou krátkodobou a dlouhodobou morbiditou. I přes optimální antibiotickou léčbu způsobuje nezralost imunitního systému u předčasně narozených novorozenců tuto závažnou mortalitu a morbiditu související se sepsí. Existují silné náznaky, že by předčasní novorozenci se sepsí mohli mít prospěch z léčby pentoxifylinem vedle antibiotik. Pentoxifylin, který je registrován pro dospělé s intermitentní klaudikací, se již používá u předčasně narozených novorozenců se sepsí. Znalosti o optimálním dávkování jsou však omezené.
Cíl: Hlavním cílem je zjistit, v jaké optimální dávce by měl být pentoxifylin použit u předčasně narozených dětí trpících sepsí. Předchozí klinické studie již naznačily bezpečnost léku u předčasně narozených dětí.
Návrh studie: Studie optimalizace dávky u předčasně narozených dětí s pozdní sepsí a zvýšeným zánětem. V této studii budou hodnoceny různé dávky, se zvýšením a snížením dávky u každých 3 pacientů. Počáteční dávka bude dávka popsaná ve všech předchozích studiích. Očekává se, že ke stanovení optimální dávky pomocí tohoto návrhu studie bude zapotřebí přibližně 30 zahrnutých novorozenců. Následně bude optimální dávka ověřena u 10 předčasně narozených novorozenců.
Populace studie: Předčasně narození novorozenci s gestačním věkem nižším než 30 týdnů a s podezřením na pozdní nástup sepse a relevantního zánětu jsou způsobilí k zařazení. Ke kvantifikaci zánětu je při zahájení léčby pentoxifylinem zapotřebí interleukin-6 nad 500 pg/ml a/nebo C-reaktivní protein nad 50 mg/l.
Intervence: Intervence spočívá v intravenózním podání pentoxifylinu.
Hlavní parametry studie/koncové body: Primárním výsledkem je optimální dávka pentoxifylinu. Optimalizované dávkování pentoxifylinu musí souviset s adekvátní biochemickou odpovědí, adekvátní klinickou odpovědí a bez závažných vedlejších účinků/nežádoucí reakce na léčivo. U každého pacienta se zjišťuje, zda má pacient adekvátní dávku pentoxifylinu. Dávka se považuje za adekvátní, pokud je biochemická odpověď adekvátní a klinický výsledek je adekvátní bez závažných vedlejších účinků. Když jsou 3 pacienti léčeni určitou dávkou, bude rozhodnuto, zda zvýšit nebo snížit dávku u dalších 3 pacientů. Pokud bylo dávkování považováno za nedostatečné (alespoň 2 pacienti, u kterých bylo dávkování nedostatečné), bude dávka pro další pacienty zvýšena. Pokud byla dávka považována za adekvátní (nejméně 2 pacienti, u kterých byla dávka adekvátní), bude dávka pro další pacienty snížena. Sekundární cílové parametry zahrnují další pochopení zánětlivých a imunologických změn u předčasně narozených dětí během sepse s léčbou pentoxifylinem měřením metabolomických biomarkerů signální a peroxidizované lipidové platformy a 91 zánětlivých proteomik.
Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, přínosem a skupinovou příbuzností: Pentoxifylin se již používá na naší novorozenecké jednotce intenzivní péče pro pacienty se sepsí, ale údaje o křivce dávka/odpověď neexistují. Již bylo prokázáno, že pentoxifylin má příznivé účinky u lidí a zvířecích modelů sepse, zejména u předčasně narozených dětí. Metaanalýza ukázala, že pentoxifylin zvyšuje přežití předčasně narozených dětí trpících sepsí a naznačuje, že pentoxifylin je dobře tolerován. V předchozích studiích ani v klinické praxi u předčasně narozených dětí nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky. Očekává se terapeutický přínos pro účastníky studie kvůli očekávaným přínosům optimalizované léčby pentoxifylinem. Očekává se lepší výsledek neonatální sepse. Během studie bude odebráno omezené množství další krve buď z arteriálních linií nebo během rutinního odběru krve. Pro studii nebudou prováděny žádné další napichování na paty nebo venepunkce. Pro výzkumné účely se během 4 týdnů použije maximálně 3 % z celkového objemu krve. Neočekává se žádná další další zátěž
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Předčasně narození novorozenci s gestačním věkem
- Podezření na pozdní sepsi s odběrem krve na hemokulturu a zánětlivé biomarkery
- IL-6 > 500 pg/ml a/nebo CRP > 50 mg/l
Kritéria vyloučení:
- Léčba pentoxifylinem nemůže být zahájena do 24 hodin od zahájení antibiotické léčby.
- Závažná vrozená vada (např. vrozená srdeční vada, plicní nebo gastrointestinální anomálie).
- Hodnoty IL-6 přesahující 25000 pg/ml v době nástupu. Vysoké hodnoty IL-6 představují těžké epizody sepse a vysoké hodnoty IL-6 jsou spojeny s vysokou úmrtností.
- Již se účastnil této studie během dřívější epizody sepse s pozdním nástupem.
- PH pod 7 ve dvou po sobě jdoucích krevních vzorcích, s alespoň 1 hodinou mezi odběry krve, na začátku epizody sepse.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Léčba pentoxifylinem 2,5 mg/kg/h po dobu 3 hodin.
Toto je studie optimalizace dávky, budou testovány různé dávky, nejnižší dávka, která bude testována, je 2,5 mg/kg/h po dobu 3 hodin každých 24 hodin po dobu 3 až 6 dnů.
O prodloužení terapie po 3 dnech terapie rozhoduje ošetřující lékař v závislosti na klinickém stavu pacienta a závažnosti onemocnění.
|
Intervence spočívá v intravenózním podání pentoxifylinu.
Pentoxifylline, methylxanthin, je nepatentovaný lék pro novorozence a v současné době je registrován pro léčbu onemocnění periferních tepen u dospělých.
Pentoxifylin působí jako cyklický inhibitor adenosinmonofosfátu (cAMP)-fosfodiesterázy, který potlačuje tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a moduluje důležité části zánětlivé odpovědi a také snižuje produkci dalších zánětlivých cytokinů, jako je IL-1α, IL- 6 a IL-8.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Léčba pentoxifylinem 2,5 mg/kg/h po dobu 6 hodin
Druhá nejnižší dávka, která bude testována, je 2,5 mg/kg/h po dobu 6 hodin každých 24 hodin po dobu 3 až 6 dnů.
O prodloužení terapie po 3 dnech terapie rozhoduje ošetřující lékař v závislosti na klinickém stavu pacienta a závažnosti onemocnění.
|
Intervence spočívá v intravenózním podání pentoxifylinu.
Pentoxifylline, methylxanthin, je nepatentovaný lék pro novorozence a v současné době je registrován pro léčbu onemocnění periferních tepen u dospělých.
Pentoxifylin působí jako cyklický inhibitor adenosinmonofosfátu (cAMP)-fosfodiesterázy, který potlačuje tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a moduluje důležité části zánětlivé odpovědi a také snižuje produkci dalších zánětlivých cytokinů, jako je IL-1α, IL- 6 a IL-8.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Léčba pentoxifylinem 5 mg/kg/h po dobu 6 hodin.
Třetí nejnižší dávka je počáteční dávka a dávka, která se již používá v jiných klinických studiích: 5 mg/kg/h po dobu 6 hodin každých 24 hodin po dobu 3 až 6 dnů.
O prodloužení terapie po 3 dnech terapie rozhoduje ošetřující lékař v závislosti na klinickém stavu pacienta a závažnosti onemocnění.
|
Intervence spočívá v intravenózním podání pentoxifylinu.
Pentoxifylline, methylxanthin, je nepatentovaný lék pro novorozence a v současné době je registrován pro léčbu onemocnění periferních tepen u dospělých.
Pentoxifylin působí jako cyklický inhibitor adenosinmonofosfátu (cAMP)-fosfodiesterázy, který potlačuje tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a moduluje důležité části zánětlivé odpovědi a také snižuje produkci dalších zánětlivých cytokinů, jako je IL-1α, IL- 6 a IL-8.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Léčba pentoxifylinem 5 mg/kg/h po dobu 12 hodin.
Čtvrtá dávka, která se testuje, je 5 mg/kg/h po dobu 12 hodin každých 24 hodin po dobu 3 až 6 dnů.
O prodloužení terapie po 3 dnech terapie rozhoduje ošetřující lékař v závislosti na klinickém stavu pacienta a závažnosti onemocnění.
|
Intervence spočívá v intravenózním podání pentoxifylinu.
Pentoxifylline, methylxanthin, je nepatentovaný lék pro novorozence a v současné době je registrován pro léčbu onemocnění periferních tepen u dospělých.
Pentoxifylin působí jako cyklický inhibitor adenosinmonofosfátu (cAMP)-fosfodiesterázy, který potlačuje tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a moduluje důležité části zánětlivé odpovědi a také snižuje produkci dalších zánětlivých cytokinů, jako je IL-1α, IL- 6 a IL-8.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Léčba pentoxifylinem 5 mg/kg/h po dobu 18 hodin.
Pátá testovaná dávka je 5 mg/kg/h po dobu 18 hodin každých 24 hodin po dobu 3 až 6 dnů.
O prodloužení terapie po 3 dnech terapie rozhoduje ošetřující lékař v závislosti na klinickém stavu pacienta a závažnosti onemocnění.
|
Intervence spočívá v intravenózním podání pentoxifylinu.
Pentoxifylline, methylxanthin, je nepatentovaný lék pro novorozence a v současné době je registrován pro léčbu onemocnění periferních tepen u dospělých.
Pentoxifylin působí jako cyklický inhibitor adenosinmonofosfátu (cAMP)-fosfodiesterázy, který potlačuje tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a moduluje důležité části zánětlivé odpovědi a také snižuje produkci dalších zánětlivých cytokinů, jako je IL-1α, IL- 6 a IL-8.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Léčba pentoxifylinem 5 mg/kg/h po dobu 24 hodin.
Šestá testovaná dávka je 5 mg/kg/h po dobu 24 hodin každých 24 hodin po dobu 3 až 6 dnů.
O prodloužení terapie po 3 dnech terapie rozhoduje ošetřující lékař v závislosti na klinickém stavu pacienta a závažnosti onemocnění.
|
Intervence spočívá v intravenózním podání pentoxifylinu.
Pentoxifylline, methylxanthin, je nepatentovaný lék pro novorozence a v současné době je registrován pro léčbu onemocnění periferních tepen u dospělých.
Pentoxifylin působí jako cyklický inhibitor adenosinmonofosfátu (cAMP)-fosfodiesterázy, který potlačuje tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a moduluje důležité části zánětlivé odpovědi a také snižuje produkci dalších zánětlivých cytokinů, jako je IL-1α, IL- 6 a IL-8.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Adekvátní dávka pentoxifylinu
Časové okno: 3 dny
|
Adekvátní dávky pentoxifylinu jsou určeny 3 vedlejšími primárními výslednými proměnnými:
|
3 dny
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hladiny 91 zánětlivých proteomických markerů Olink měřených v krevní plazmě a sepsi
Časové okno: Pokud je to možné ve stáří 3 dnů, 1 hodinu po začátku sepse, 6, 24, 48 hodin po začátku a 7 dní po začátku sepse.
|
Zánětlivý panel od Olink Proteomics bude použit (odkaz: https://www.olink.com/products/inflammation/) k měření 91 zánětlivých proteomik, které budou měřeny v krevní plazmě během léčby sepse. Proteomika Olink se měří v normalizovaném proteinovém vyjádření (NPX) (odkaz: https://www.olink.com/question/what-is-npx/). Autoři chtějí dále porozumět zánětlivým a imunologickým změnám u předčasně narozených dětí během sepse při léčbě pentoxifylinem. Tyto analýzy budou průzkumné, protože proteomika se u novorozenecké sepse (výzkum) příliš často nepoužívá. Cílem je najít rozdílné proteomické vzorce u pacientů s gramnegativní sepsí, grampozitivní sepsí, kultivační negativní sepsí nebo bez infekce. Autoři uvedou proteomické vzorce spojené se sepsí. |
Pokud je to možné ve stáří 3 dnů, 1 hodinu po začátku sepse, 6, 24, 48 hodin po začátku a 7 dní po začátku sepse.
|
|
Hladiny metabolomických biomarkerů signalizační a peroxidované lipidové platformy měřené v krevní plazmě a sepsi
Časové okno: Pokud je to možné ve stáří 3 dnů, 1 hodinu po začátku sepse, 6, 24, 48 hodin po začátku a 7 dní po začátku sepse.
|
Metabolomika signalizační a peroxidované lipidové platformy bude měřena v krevní plazmě. Autoři chtějí dále porozumět zánětlivým a imunologickým změnám předčasně narozených dětí během sepse s léčbou pentoxifylinem. Tato platforma pokrývá následující třídy metabolomiky:
Cílem je najít diferenciální metabolomické vzorce u pacientů s gramnegativní sepsí, grampozitivní sepsí, kultivační negativní sepsí nebo bez infekce. Autoři uvedou metabolomické vzorce spojené se sepsí. Metabolomická měření se provádějí pomocí hmotnostní spektrometrie. |
Pokud je to možné ve stáří 3 dnů, 1 hodinu po začátku sepse, 6, 24, 48 hodin po začátku a 7 dní po začátku sepse.
|
|
Hladiny pentoxifylinu a metabolitů v krevní plazmě během léčby sepse
Časové okno: 3 dny po zahájení léčby pentoxifylinem
|
Koncentrace pentoxifylinu budou analyzovány ve farmakokinetickém modelu a budou integrovány s farmakodynamickými daty (biochemická odpověď, vedlejší účinky) a kovariáty (postmenstruační věk, hmotnost, nemocnost atd.).
Autoři uvedou účinné koncentrace pentoxifylinu a metabolitů (µg/ml) a koncentrace (µg/ml), které mohou vést k vedlejším účinkům.
|
3 dny po zahájení léčby pentoxifylinem
|
|
Hladiny 91 zánětlivých proteomických markerů Olink měřené v krevní plazmě a klinické výsledky
Časové okno: Pokud je to možné ve stáří 3 dnů, 1 hodinu po začátku sepse, 6, 24, 48 hodin po začátku a 7 dní po začátku sepse.
|
Bude to průzkumné, protože proteomika se u novorozenecké sepse (výzkum) často nepoužívá.
Prediktivní hodnota rozdílných proteomických hladin a změn hladin při predikci klinického výsledku (např.
bude hodnocena předpověď hypotenze, zhoršení dýchání atd.).
Bude použit zánětlivý panel od společnosti Olink Proteomics (odkaz: https://www.olink.com/products/inflammation/).
Autoři uvedou proteomické úrovně a vzorce v Normalized Protein eXpression (NPX) (odkaz: https://www.olink.com/question/what-is-npx/).
|
Pokud je to možné ve stáří 3 dnů, 1 hodinu po začátku sepse, 6, 24, 48 hodin po začátku a 7 dní po začátku sepse.
|
|
Hladiny metabolomických biomarkerů signalizační a peroxidované lipidové platformy měřené v krevní plazmě a klinické výsledky
Časové okno: Pokud je to možné ve stáří 3 dnů, 1 hodinu po začátku sepse, 6, 24, 48 hodin po začátku a 7 dní po začátku sepse.
|
Bude to průzkumné, protože metabolomika nebyla u novorozenecké sepse často používána (výzkum). Prediktivní hodnota rozdílných metabolomických vzorů při předpovídání klinického výsledku (např. bude hodnocena předpověď hypotenze, zhoršení dýchání atd.). Metabolomika signalizační a peroxidované lipidové platformy bude měřena v krevní plazmě. Tato platforma pokrývá následující třídy metabolomiky:
|
Pokud je to možné ve stáří 3 dnů, 1 hodinu po začátku sepse, 6, 24, 48 hodin po začátku a 7 dní po začátku sepse.
|
|
Hladiny 91 zánětlivých proteomických markerů Olink měřené v krevní plazmě a hladiny pentoxifylinu a metabolitů v krevní plazmě během léčby sepse
Časové okno: Pokud je to možné na začátku sepse a 24 a 48 hodin po začátku sepse
|
Vztahy mezi proteomickými hladinami a expozicí pentoxifylinu budou zkoumány vizuální kontrolou (tj.
bodové grafy) a statistická srovnání podle potřeby.
Expozice pentoxifylinu bude hlášena jako koncentrace pentoxifylinu a metabolitů (µg/ml) a proteomické hladiny budou uvedeny v Normalized Protein eXpression (NPX) (odkaz: https://www.olink.com/question/what-is-npx/) .
|
Pokud je to možné na začátku sepse a 24 a 48 hodin po začátku sepse
|
|
Hladiny metabolomických biomarkerů signalizační a peroxidované lipidové platformy měřené v krevní plazmě a hladiny pentoxifylinu a metabolitů v krevní plazmě během léčby sepse
Časové okno: Pokud je to možné na začátku sepse a 24 a 48 hodin po začátku sepse
|
Vztahy mezi metabolomickými biomarkery signalizační a peroxidované lipidové platformy a expozicí pentoxifylinu budou zkoumány vizuální kontrolou (tj. bodové grafy) a statistická srovnání podle potřeby. Tato platforma pokrývá následující třídy metabolomiky:
Expozice pentoxifylinu bude hlášena pomocí koncentrací pentoxifylinu a metabolitů (µg/ml) a úrovní metabolomiky měřením metabolomiky pomocí hmotnostní spektrometrie. |
Pokud je to možné na začátku sepse a 24 a 48 hodin po začátku sepse
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Sinno Simons, MD, PhD, Erasmus Medical Center
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Neuner P, Klosner G, Schauer E, Pourmojib M, Macheiner W, Grunwald C, Knobler R, Schwarz A, Luger TA, Schwarz T. Pentoxifylline in vivo down-regulates the release of IL-1 beta, IL-6, IL-8 and tumour necrosis factor-alpha by human peripheral blood mononuclear cells. Immunology. 1994 Oct;83(2):262-7.
- Mandell GL. Cytokines, phagocytes, and pentoxifylline. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;25 Suppl 2:S20-2. doi: 10.1097/00005344-199500252-00005.
- Windmeier C, Gressner AM. Pharmacological aspects of pentoxifylline with emphasis on its inhibitory actions on hepatic fibrogenesis. Gen Pharmacol. 1997 Aug;29(2):181-96. doi: 10.1016/s0306-3623(96)00314-x.
- Schroer RH. Antithrombotic potential of pentoxifylline. A hemorheologically active drug. Angiology. 1985 Jun;36(6):387-98. doi: 10.1177/000331978503600608.
- Yang S, Zhou M, Koo DJ, Chaudry IH, Wang P. Pentoxifylline prevents the transition from the hyperdynamic to hypodynamic response during sepsis. Am J Physiol. 1999 Sep;277(3):H1036-44. doi: 10.1152/ajpheart.1999.277.3.H1036.
- Zeni F, Pain P, Vindimian M, Gay JP, Gery P, Bertrand M, Page Y, Page D, Vermesch R, Bertrand JC. Effects of pentoxifylline on circulating cytokine concentrations and hemodynamics in patients with septic shock: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Crit Care Med. 1996 Feb;24(2):207-14. doi: 10.1097/00003246-199602000-00005.
- Pammi M, Haque KN. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 9;(3):CD004205. doi: 10.1002/14651858.CD004205.pub3.
- Haque KN, Pammi M. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD004205. doi: 10.1002/14651858.CD004205.pub2.
- Kurul S, Taal HR, Flint RB, Mazela J, Reiss IKM, Allegaert K, Simons SHP. Protocol: Pentoxifylline optimal dose finding trial in preterm neonates with suspected late onset sepsis (PTX-trial). BMC Pediatr. 2021 Nov 18;21(1):517. doi: 10.1186/s12887-021-02975-8.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Infekce
- Syndrom systémové zánětlivé odpovědi
- Zánět
- Kojenec, novorozenec, nemoci
- Sepse
- Toxémie
- Novorozenecká sepse
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Vazodilatační činidla
- Inhibitory enzymů
- Inhibitory agregace krevních destiček
- Ochranné prostředky
- Antioxidanty
- Inhibitory fosfodiesterázy
- Free Radical Scavengers
- Radiační ochranné prostředky
- Pentoxifylin
Další identifikační čísla studie
- OZBS32.18194
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Vyšetřovatelé vytvořili plán správy dat v DMOnline ve spolupráci s místním správcem dat Dr. Šunka.
Vyšetřovatelé plánují publikovat v časopise s otevřeným přístupem Existuje plán řízení, který uvažuje o tom, že data budou dohledatelná, přístupná, interoperabilní a znovu použitelná.
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .