糖尿病患者环境中与锤状、槌状和爪状趾畸形相关的即将发生的溃疡的治疗 (TODDIII)

1. STUDY RATIONAL 糖尿病是当今世界面临的最大医学挑战之一。 世界卫生预算的 12% 用于糖尿病，即 6730 亿美元（5850 亿欧元）。 据估计，每 30 秒就有一名下肢因糖尿病而被截肢。在全球范围内，众所周知，85% 的截肢是由于糖尿病性溃疡 1。 在丹麦，有 320,000 名公民被诊断患有糖尿病，估计另有 200,000 人在不知不觉中患有糖尿病，750,000 人处于糖尿病前期2。 这些数字在过去十年中翻了一番，估计每天要花费 8600 万丹麦克朗（或每天 1160 万欧元）1。 糖尿病的并发症之一是“糖尿病足综合症”，它是神经系统异常、血管并发症或两者兼而有之的结果。 自 19 世纪末以来，人们就开始收集有关该病病因的知识3。 近年来，预防性治疗一直是治疗的重点，产生了多项国家和国际指南4、5、6。 重点是自我保健和风险因素意识教育，结合“风险足”评估 7，至少每年一次，以及由专业人员设计和应用的减压疗法 3,4。

   丹麦哥本哈根大学哥本哈根 Steno 糖尿病中心是一家专注于糖尿病患者的高度专业化治疗机构。 尽管对糖尿病患者进行了优化治疗，并且 1 型和 2 型糖尿病患者的首次溃疡发生率正在下降，但首次溃疡的发生率仍为 2.6 和 8.7%。 1 型和 2 型分别为 1000 患者年8。 众所周知，糖尿病足溃疡会增加死亡率、发病率和经济负担 9,10,11，同时大多数糖尿病患者的截肢都是在溃疡发生之前发生的 12。

   锤状、槌状和爪状趾畸形是与糖尿病足综合征相关的一些最常见的畸形。 据报道，患病率在 32% 到 46%13,14 之间。 这些畸形是糖尿病足溃疡的预兆 15, 16。 关于锤状趾、槌状趾和爪状趾畸形——脚趾的三种经典畸形——的病因学有多种理论。 在糖尿病患者环境中，经典理论基于神经病变（与糖尿病和其他疾病相关的神经损伤），导致内在肌肉（足部肌肉）功能障碍，变化导致屈肌腱和伸肌腱之间的不平衡，这在转弯导致跖趾 (MTP) 关节过度伸展和/或指间关节 (IP) 屈曲，从而导致脚趾的三种典型畸形。 神经病理论不足以解释问题 4 的全部范围，并且已经提出了其他理论 17。 在非糖尿病患者中，神经病的解释是不可行的，但解释仍然集中在内部和外部肌肉组织之间的不平衡，这是由足部畸形引起的，如屈肌替代或稳定畸形 18。 畸形改变了足底面的压力 19。 这些压力变化使特定接触点成为溃疡的好发部位。 这些部位被描述为脚趾溃疡、翘起溃疡、接吻溃疡和足底跖骨溃疡20。

   糖尿病患者锤状、槌状和爪状趾畸形的治疗通常包括以鞋子、鞋垫和/或矫形器（即矫形器）的形式减轻负荷。 硅胶垫片、毡垫等）或手术刀完成的屈肌腱切断术（切割肌腱）。 已经进行了几项关于用手术刀进行屈肌腱切断术的研究 21, 22；所有人都报告了在溃疡愈合和低并发症发生率方面可接受或积极的结果，包括我们自己研究所的一项研究 23。 在 2018 年糖尿病足研究小组会议上，我们展示了一项未发表的研究结果，该研究表明用针进行的腱切断术与传统手术刀的结果相当。 然而，据我们所知，还没有发表过比较保守治疗与手术治疗这些畸形的研究，更不用说随机对照试验 (RCT) 了。

2. 该试验对现有知识有何补充？ 据我们所知，这是第一个将屈肌腱切断术作为预防性治疗和/或与保守治疗进行比较的随机对照试验。 同时，这是第一项着眼于针屈肌腱切断术的研究，而不是通过手术刀完成的经典腱切断术。
3. 假设 我们假设用针头治疗 1 型和 2 型糖尿病患者的锤状、锤状和爪状趾畸形，以及即将发生的溃疡（定义为指甲改变，以及与锤状、锤状和爪状趾畸形相关的溃疡好发部位的老茧）跟腱切断术是一种安全有效的治疗方法，并且优于通过硅胶垫片、鞋垫、毛毡和/或治疗凉鞋进行的减压（保守）治疗

4. 目的 该随机对照试验的目的是评估针腱切断术在治疗与锤状、槌状和爪状趾畸形相关的即将发生的溃疡时的效果。

   该研究被设计为一项前瞻性随机对照试验，比较针腱切断术与保守治疗，用于患有畸形和与三种畸形相关的即将发生溃疡的患者。

   主要终点将是新发生溃疡的数量，定义为与锤状、槌状和爪状趾畸形相关的溃疡，放置在接受治疗的脚上。

   次要终点将是并发症：感染（定义为与手术或溃疡相关的疾病，由主治医务人员诊断为感染）、转移性病变（定义为与锤、槌和爪形脚趾相关的解剖部位即将发生的溃疡或实际溃疡）糖尿病患者，手术治疗后未经治疗的锤状、槌状和爪状趾），小截肢（定义为脚踝水平以下的截肢），大截肢（定义为脚踝水平或以上的截肢）。

5. 研究 I 5.1 设计 一项前瞻性随机对照试验，涉及糖尿病患者以及三种畸形之一和与上述畸形相关的即将发生的溃疡。 通过随机化，患者将被分配接受保守治疗或针头肌腱切断术。

   5.2 统计分析计划 样本量 计算采用 5% 的 1 类错误率和 80% 的功效。 主要终点是发生新溃疡的数量。

   据报道，在一般糖尿病人群中，糖尿病溃疡的终生患病率为 15-25%24，同一组的年发病率为 6%。 这项研究的重点是患有畸形的患者，据报道其风险比为 1.525，并且有即将形成溃疡的迹象，如愈伤组织形成，据报道其相对风险为 1126。 根据上述考虑，将研究人群新发糖尿病足溃疡的发生率定为 10%。

   干预组的发生率设定为 6%，因此与上述设定为 10% 的对照组发生率相比，预期发生率降低 4%。

   然而，新发糖尿病足溃疡的发病率数量不确定，尤其是在我们关注的特定人群中，因此标准差设为 10。

   使用的计算器是 2 个均值、2 个样本、2 个边等式计算器。 公式为 18 使用上述参数，样本量为 98 名患者，由于 10% 的预期脱落，样本量将扩大到 110 名患者。

6. 观点 这些研究的结果将使我们能够评估进行预防性肌腱切断术是否具有临床优势。 几项研究表明，用手术刀进行的肌腱切开术是安全的，而且大多数患者的溃疡都能痊愈，但没有人将肌腱切开术与标准护理进行比较，也没有研究将肌腱切开术作为预防新溃疡的治疗方法。 我们的假设是，与锤状、锤状和爪状趾畸形相关的即将发生溃疡的患者与锤状、锤状和爪状趾畸形相关的新溃疡发生率较低。 同时，我们研究所未发表的数据表明，用针进行的腱切断术与手术刀进行的腱切断术具有可比性。 如果可以在日常临床工作中执行的预防性微创手术以最低限度的手术技术要求能够显着降低新溃疡的发生率，那么经济前景是广阔的。

7. 质量控制和监测 研究将根据赫尔辛基宣言、国际人用药品技术要求协调委员会 (ICH) 良好临床实践 (GCP) 指南 27 进行。 并获得丹麦国家卫生研究伦理委员会和数据监测委员会的批准。 该研究将在 http://www.clinicaltrials.gov/ 上注册。

   将在筛选访问时获得第三方访问患者数据的许可。 调查人员将向所有相关当局提供与监测、检查和审计有关的源数据和相关文件的访问权限。

8. 伦理考虑和数据安全 研究将根据起源于 1996 年赫尔辛基宣言的伦理原则和 GCP28 的原则进行 8.1 伦理委员会批准 将在开始研究之前获得当地丹麦伦理委员会的适当批准审判，他们的指导方针将在整个过程中得到遵循。 在被要求签署知情同意书之前，患者将收到有关该研究的口头和书面信息。

   8.2 个人数据的使用和保护 在研究开始之前，将获得丹麦数据保护机构的适当批准，并在整个过程中遵循他们的指导方针。 所有患者数据都将根据欧洲议会 201629 年 4 月 27 日关于保护自然人个人数据处理和此类数据自由流动的条例 2016/679 进行存储和处理，以及丹麦条例 2016/67930 的修正案。

   8.3 患者观点 参加本研究的患者将接受已在我们和其他几家诊所实施的治疗，我们的回顾性研究未发表的数据和之前发表的肌腱切开术数据表明，肌腱切开术是一种安全有效的锤击治疗方法, 木槌和爪形脚趾。 在研究中未接受肌腱切开术形式干预的患者将接受标准的减压和溃疡治疗，如果发生溃疡并且发现肌腱切开术相关，则提供进行肌腱切开术。 总之，参加该研究的患者将接受对他们有潜在益处的治疗，并且并发症的风险较低，使该研究在伦理上是合理的。

9. 招募患者将在三个研究地点招募和治疗，Bispebjerg 医院、Hilleroed 医院和哥本哈根 Steno 糖尿病中心。 将鼓励日常护理糖尿病患者的医疗保健专业人员（医生、护士和足病医生）在门诊诊所寻找潜在的研究候选人。 如果发现任何潜在候选人，患者将收到有关该项目的书面信息，询问我们是否可以就该研究与他们联系，并转介给其中一名研究人员进行进一步筛选。 当提交给调查员时，将根据患者电子记录 (sundhedsplatformen) 中的信息确认资格标准。此后将通过电话联系患者。 如果患者不响应电话联系，将通过信件联系他们。

   除了上述方法外，主要研究者还将对目前在这三个研究所接受治疗的患者进行筛选，以寻找符合条件的候选人。 该筛选将通过患者电子记录 (sundhedsplatformen) 进行。 在患者电子记录中筛选的数据，包括与纳入/排除标准相关的所有数据，即既往诊断、手术、药物使用和就诊信息。

   确定的候选人将通过信件联系。 如果患者没有回复信件，我们将通过电话与他们联系。

   在给予书面同意之前，受过教育的研究人员将以口头和书面形式告知患者，包括有关程序、访问、研究目标及其作为参与者的权利的信息。

   将通过邮件联系全科医生，并要求将可能的候选人转介到相关研究地点（即 Hilleroed、Bispebjerg 或 Steno）。 该地区的全科医生和有执照的足病医生将通过标准文本以标准信件的形式得到通知，以增加发现的潜在候选人，在相关地区报纸和国家杂志中添加。 广告将采用标准文本。

   研究相关人员将在纳入访问时获得书面同意。 在收到口头和书面信息后，患者将被要求填写书面同意书，并被允许最多 24 小时考虑，并有可能让个人评估员参与信息和筛查访问。 如果患者需要更多时间考虑，将在首次就诊后至少 24 小时安排一次后续会议。 患者被告知他们可以随时撤回参与研究的承诺，而不会对他们的进一步治疗产生影响。 在患者签署知情同意书之前，不会进行与研究相关的程序。

10. 结果传播 该研究由彼得·罗辛发起。 数据归研究者所有。 积极的、不确定的和消极的研究结果将在国内和国际口头和书面报告以及同行评审的国际科学期刊上发表。 如果与预期相反的数据未在国际期刊上发表，正面和负面研究结果将公布在公共网站上，例如 www.clinicaltrials.gov。
11. 患者信息

11.1 书面信息 所有患者都将收到详细说明项目的信息、丹麦伦理委员会31关于他们作为研究项目参与者的权利的书面信息，以及关于程序、潜在的意外副作用和手术后预期的书面信息。

11.2 口头信息 将以通俗易懂的方式告知所有患者手术的细节、潜在的意外副作用以及手术后的预期结果。