Kalapács-, kalapáccsal és karmos lábujj-deformációval kapcsolatos fenyegető fekélyek kezelése a cukorbetegeknél (TODDIII)

1. TANULMÁNY RATIONAL A cukorbetegség a mai világ egyik legnagyobb orvosi kihívása. A világ egészségügyi költségvetésének 12%-át költik cukorbetegségre, ez 673 milliárd USD (585 milliárd euró). Becslések szerint a cukorbetegség miatt 30 másodpercenként amputálnak egy alsó végtagot. globális szinten, és ismert, hogy az összes amputáció 85%-át diabéteszes fekély miatt végzik1. Dániában 320 000 polgárt diagnosztizáltak cukorbetegséggel, további 200 000 becslések szerint cukorbetegségben szenved tudatlanul, és 750 000-en vannak cukorbetegség előtti stádiumban2. Ezek a számok megduplázódtak az elmúlt tíz évben, és a becslések szerint napi 86 millió DKK-ba (vagy napi 11,6 millió euróba) kerül1. A cukorbetegség egyik szövődménye a "diabetikus láb szindróma", amely neurológiai rendellenességek, érrendszeri szövődmények vagy a kettő kombinációja eredménye. A betegség okairól a tizenkilencedik század vége óta gyűjtöttek ismereteket3. Az elmúlt években a prevenciós terápia állt a kezelés középpontjában, aminek eredményeként több nemzeti és nemzetközi irányelv is született4,5,6. A hangsúly az öngondoskodásra és a kockázati tényezők tudatosítására való nevelésre irányult, kombinálva a „Foot-at-Risk” értékeléssel7, legalább évente egyszer, valamint a speciális személyzet által kidolgozott és alkalmazott tehermentesítő terápiával3,4.

   A Koppenhágai Egyetem, Dánia Steno Diabetes Center Copenhagen egy magasan specializálódott kezelési intézmény, amely a cukorbetegekre összpontosít. Annak ellenére, hogy a cukorbetegek kezelése optimalizált, és az 1-es és 2-es típusú cukorbetegeknél az első fekélyek előfordulási gyakorisága csökken, az első fekélyek előfordulási gyakorisága továbbra is 2,6 és 8,7 per. 1000 betegév az 1-es, illetve a 2-es típusnál8. A diabéteszes lábfekélyek ismert összefüggésben állnak a megnövekedett mortalitással, morbiditással és gazdasági teherrel9,10,11, ugyanakkor a cukorbetegeknél a legtöbb amputációt fekély előzi meg12.

   A kalapács, a kalapáccsal és a karmos lábujj deformitásai a diabéteszes láb szindrómával kapcsolatos leggyakoribb deformitások. A prevalencia 32% és 46% között van13,14. Ezek a deformitások a diabéteszes lábfekélyek előrejelzői15,16. Számos elmélet létezik a kalapács-, kalapács- és karmos lábujjak deformitásainak – a lábujjak három klasszikus deformitásának – etiológiájáról. A cukorbetegeknél a klasszikus elmélet a neuropátián (diabéteszhez és más betegségekhez társuló idegkárosodás) alapszik, ami belső izomzati (lábizmok) diszfunkcióhoz, olyan elváltozásokhoz vezet, amelyek a flexor és extensor inak közötti egyensúlyhiányhoz vezetnek, ami fordulat a metatarsophalangealis (MTP) ízület hiperextenziójához és/vagy az interphalangealis ízületek flexiójához (IP) vezet, ami a lábujjak három klasszikus deformációjához vezet. A neuropátiás elmélet nem elegendő a probléma teljes terjedelmének megmagyarázására 4, és más elméleteket is javasoltak17. A nem cukorbetegeknél a neuropátiás magyarázat nem életképes, de a magyarázatok továbbra is a belső és külső izomzat közötti egyensúlyhiányra összpontosítanak, amely a lábfej deformációiból ered, akár hajlító-helyettesítő, akár stabilizációs deformitásként18. A deformitások megváltoztatják a láb talpi oldalára nehezedő nyomást19. Ezek a nyomásváltozások speciális érintkezési pontokat tesznek lehetővé a fekélyek számára. Ezeket a helyeket lábujjhegyi fekélyekként, összehúzódó fekélyekként, csókfekélyként és talpi lábközépcsontfekélyként írták le20.

   A cukorbetegségben a kalapács-, kalapács- és karmos lábujj deformitásainak kezelése klasszikusan a tehermentesítésből állt cipők, talpbetétek és/vagy ortézisek formájában (pl. szilikon távtartók, filcpárnák stb.) vagy hajlító inak tenotómiája (inak vágása) szikével. Számos tanulmányt végeztek szikével végzett hajlító tenotómiákról21,22; mindannyian elfogadható vagy pozitív eredményekről számoltak be a fekélyek gyógyulását és az alacsony szövődmények arányát illetően, beleértve egy saját intézetünk tanulmányát is23. A Diabetic Foot Study Group 2018-ban egy olyan tanulmány még nem publikált eredményeit mutattuk be, amelyek azt mutatják, hogy a tűvel végzett tenotómia a klasszikus szikével összehasonlítható eredményekkel jár. Tudomásunk szerint azonban nem publikáltak olyan tanulmányt, amely a konzervatív kezelést a sebészeti megközelítéssel hasonlítaná össze ezeknek a deformitásoknak, nem is beszélve a randomizált kontrollált vizsgálatokról (RCT).

2. MIT NYÚJT EZ A PRÓBA A JELENLEGI TUDÁSHOZ? Tudomásunk szerint ez az első olyan RCT, amely a flexor tenotómiákat megelőző kezelésként és/vagy a konzervatív kezeléssel összehasonlítva vizsgálja. Ugyanakkor ez az első olyan tanulmány, amely tűhajlító tenotómiákat vizsgál, szemben a klasszikus szikével végzett tenotómiákkal.
3. HIPOTÉZIS Feltételezzük, hogy az 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek kalapács-, kalapács- és karmos lábujj-deformitásának, valamint a közelgő fekélyeknek (körömelváltozásoknak, valamint a kalapács-, kalapáccsal és karmos lábujj-deformitással összefüggő fekélyek kialakulásának helyén kialakuló hiperkallozitások) tűvel történő kezelése A tenotómia biztonságos és hatékony kezelés, és jobb a szilícium távtartóval, talpbetéttel, filccel és/vagy terápiás szandálokkal végzett tehermentesítő (konzervatív) kezeléshez képest.

4. CÉLKITŰZÉS Az RCT célja a tűtenotómia hatásának értékelése a kalapács-, kalapáccsal és karmos lábujj deformitásával összefüggő fenyegető fekélyek kezelésében.

   A tanulmányt prospektív RCT-nek tervezték, amely összehasonlítja a tűs tenotómiát a konzervatív kezeléssel olyan betegek esetében, akiknél a három deformációhoz kapcsolódó deformitások és fekélyek várhatók.

   Az elsődleges végpont a fellépő új fekélyek száma, amelyeket a kezelt lábon elhelyezett, kalapács-, kalapáccsal és karmos lábujj-deformitásokkal összefüggő fekélyekként határoznak meg.

   A másodlagos végpontok a szövődmények lesznek: fertőzések (a definíció szerint eljáráshoz vagy fekélyhez kapcsolódó betegség, amelyet az egészségügyi szakember fertőzésként diagnosztizál), átviteli elváltozások (úgy definiálva, hogy közelgő fekélyek vagy tényleges fekélyek az anatómiai helyeken, amelyek kalapáccsal, kalapáccsal és karmos lábujjakkal kapcsolatosak). cukorbetegek, nem kezelt kalapáccsal, kalapáccsal és karmos lábujjakon sebészeti kezelést követően, kisebb amputációk (a bokaszint alatti amputációk), nagyobb amputációk (a bokaszint feletti vagy feletti amputációk).

5. I. VIZSGÁLAT 5.1 Tervezés Prospektív RCT cukorbetegek bevonásával, valamint az említett deformitásokhoz kapcsolódó három deformitás és egy közelgő fekély egyikével. Randomizálással a betegeket konzervatív kezelésre vagy tűvel végzett tenotómiára osztják be.

   5.2 Statisztikai elemzési terv Mintaméret A számítás 5%-os 1. típusú hibaaránnyal és 80%-os teljesítménnyel történik. Az elsődleges végpont az újonnan fellépő fekélyek száma.

   Az általános cukorbeteg populációban a diabéteszes fekélyek életprevalenciája 15-25%24, az éves incidencia ugyanebben a csoportban 6%. Ez a tanulmány azokra a betegekre összpontosít, akiknél a deformitás 1,5-ös kockázati arányról számolt be25, és egy közelgő fekélyre, például kalluszképződésre utaló jelekre összpontosít, amelyekről 1126-os relatív kockázattal számoltak be. Az új diabéteszes lábfekélyek előfordulását a vizsgált populációban 10%-ban állapították meg a fent említett megfontolások alapján.

   Az incidencia az intervenciós csoportban 6%-ban van beállítva, így az incidencia várható csökkenése 4% a kontrollcsoport előfordulási gyakoriságához képest, amely a fent említettek szerint 10%.

   Az új diabéteszes lábfekélyek előfordulási gyakorisága azonban bizonytalan nagyságú, különösen, ha az általunk vizsgált csoportot nézzük, ezért a szórást 10-ben határozzuk meg.

   A használt számológép egy 2 eszköz, 2 minta, kétoldalas egyenlőség kalkulátor. A képlet: 18 A fenti paraméterekkel a minta nagysága 98 beteg, amely a várható 10%-os lemorzsolódás miatt 110 főre bővül.

6. PERSPEKTÍV A vizsgálatok eredményei lehetővé teszik számunkra, hogy értékeljük, van-e klinikai előnye a megelőző tenotómiák elvégzésének. Számos tanulmány kimutatta, hogy a szikével végzett tenotómiák biztonságosak, és a legtöbb beteg tovább gyógyítja a fekélyét, de egyik sem hasonlította össze a tenotómiát a szokásos kezeléssel, és egyetlen tanulmány sem vizsgálta a tenotómiát az új fekélyek megelőzésére szolgáló kezelésként. Hipotézisünk az, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kalapács-, kalapács- és karmos lábujj deformitásával összefüggő fekélyek küszöbön állnak, ritkábban fordulnak elő új fekélyek, amelyek a kalapács-, kalapács- és karmos lábujj deformitásával járnak együtt. Ugyanakkor intézetünk nem publikált adatai azt mutatják, hogy a tűvel végzett tenotómiák eredménye összevethető a szikével végzett tenotómiával. Hatalmasak a gazdasági perspektívák, ha a mindennapi klinikai munkában, minimális műtéti technika igénnyel elvégezhető, megelőző, minimálisan invazív beavatkozással jelentősen csökkenhet az új fekélyek előfordulása.

7. MINŐSÉGELLENŐRZÉS ÉS MONITORING A vizsgálatokat a Helsinki Nyilatkozat, az Emberi felhasználásra szánt gyógyszerek műszaki követelményeinek harmonizációs nemzetközi tanácsa (ICH) Irányelvek a helyes klinikai gyakorlathoz (GCP)27 előírásai szerint hajtják végre. és a Nemzeti Egészségügyi Kutatási Etikai Bizottság és a dániai Adatfelügyeleti Testület jóváhagyása után. A vizsgálatot a http://www.clinicaltrials.gov/ oldalon regisztrálják.

   A szűrővizsgálat alkalmával engedélyt kapnak arra, hogy harmadik személy hozzáférjen a betegadatokhoz. A nyomozók hozzáférést biztosítanak a forrásadatokhoz és a nyomon követéssel, ellenőrzésekkel és auditokkal kapcsolatos dokumentumokhoz minden érintett hatóság számára.

8. ETIKAI SZEMPONTOK ÉS ADATBIZTONSÁG A vizsgálatot az 1996. évi Helsinki Nyilatkozatból eredő etikai elvek és a GCP28 alapelvei szerint hajtják végre. 8.1 Az etikai bizottság jóváhagyása A megfelelő jóváhagyást a helyi dán etikai bizottságtól kell beszerezni a tárgyalás, és a folyamat során követni fogják az irányelveiket. A betegek szóbeli és írásbeli tájékoztatást kapnak a vizsgálatról, mielőtt aláírniuk kell a beleegyező nyilatkozatot.

   8.2 Személyes adatok felhasználása és védelme A vizsgálat megkezdése előtt be kell szerezni a dán adatvédelmi hivatal megfelelő jóváhagyását, és a folyamat során követni kell az iránymutatásaikat. Minden betegadatot az Európai Parlament 2016/679-es, a személyes adatok feldolgozása során történő védelméről és az ilyen adatok szabad áramlásáról szóló, 2016. április 27-i európai parlamenti rendelettel29 és a dán rendelettel összhangban tárolunk és kezelünk. rendelet módosítása 2016/67930.

   8.3 Betegperspektíva Az ebbe a vizsgálatba bevont betegek olyan kezelést kapnak, amelyet nálunk és számos más klinikán már alkalmaznak, és a retrospektív vizsgálatunk még nem publikált adatai és a korábban publikált tenotómiák adatai arra utalnak, hogy a tenotómia biztonságos és hatékony kalapácskezelés , kalapáccsal és karmos lábujjakkal. Azok a betegek, akik nem kapnak beavatkozást tenotómiák formájában a vizsgálatban, standard tehermentesítést és fekélykezelést kapnak, és felajánlják nekik a tenotómiát, ha fekély lép fel, és a tenotomiát relevánsnak találják. Összefoglalva, a vizsgálatba bevont betegek olyan kezelést kapnak, amely potenciális előnyökkel jár számukra, és alacsony a szövődmények kockázata, ami etikailag megalapozottá teszi a vizsgálatot.

9. TOborzás A betegeket a három vizsgálati helyszínen, a Bispebjerg Kórházban, a Hilleroed Kórházban és a Koppenhágai Steno Diabetes Centerben fogják toborozni és kezelni. A cukorbetegek napi gondozásával foglalkozó egészségügyi szakembereket (orvosokat, nővéreket és lábgyógyászokat) arra ösztönzik, hogy a járóbeteg-klinikákban keressenek potenciális vizsgálati jelölteket. Ha potenciális jelölteket találnak, a betegek írásos tájékoztatást kapnak a projektről, megkérdezik, hogy felvehetjük-e velük a kapcsolatot a vizsgálattal kapcsolatban, és továbbítják az egyik vizsgálóhoz további szűrésre. A vizsgálóhoz való utaláskor a jogosultsági kritériumokat a betegek elektronikus nyilvántartásából (sundhedsplatformen) származó információk alapján erősítik meg. A továbbiakban telefonon keresik a betegeket. Ha a betegek nem válaszolnak a telefonos megkeresésre, levélben keresik meg.

   A fent említett módszer mellett az elsődleges vizsgáló a jelenleg három intézetben kezelt betegek szűrését végzi a megfelelő jelöltek tekintetében. Ez a szűrés a páciens elektronikus nyilvántartásán (sundhedsplatformen) keresztül történik. Az elektronikus betegnyilvántartásban szűrt adatok tartalmaznak minden, a felvételi/kizárási kritériumhoz kapcsolódó adatot, nevezetesen az előzetes diagnózist, műtéteket, gyógyszerhasználatot és vizitinformációkat.

   Az azonosított jelentkezőket levélben veszik fel. Ha a betegek nem válaszolnak a levélre, telefonon felveszik velük a kapcsolatot.

   Az írásos beleegyezés megadása előtt a betegeket szóban és írásban tájékoztatja a képzett vizsgálati személyzet, beleértve az eljárásokkal, a látogatásokkal, a vizsgálat céljával és a résztvevőként fennálló jogaikkal kapcsolatos információkat.

   A háziorvosokkal levélben felvesszük a kapcsolatot, és felkérjük, hogy a valószínű jelölteket irányítsák a megfelelő tanulmányi helyszínre (pl. Hilleroed, Bispebjerg vagy Steno). A régió háziorvosait és engedéllyel rendelkező láborvosait szabványos szöveggel, szabványos levél formájában tájékoztatják. A potenciális jelöltek számának növelése érdekében a megfelelő helyi újságban és országos magazinokban hozzáteszi. A hirdetések szabványos szöveggel jelennek meg.

   Az írásos beleegyezést a felvételi látogatás alkalmával a tanulmányokkal kapcsolatos személyzet beszerzi. A betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell kitölteniük, miután szóbeli és írásbeli tájékoztatást kaptak, és legfeljebb 24 órás mérlegelési időt kaptak, valamint lehetőségük van személyes értékelő bevonására a tájékoztató és szűrővizsgálatokon. Ha a betegnek további mérlegelési időre van szüksége, az első látogatás után legalább 24 órával utómegbeszélést szerveznek. Tájékoztatjuk a betegeket, hogy bármikor visszavonhatják a vizsgálatban való részvételre vonatkozó kötelezettségvállalásukat, anélkül, hogy a további kezelésükre milyen következményekkel járna. A vizsgálattal kapcsolatos eljárásokra mindaddig nem kerül sor, amíg a beteg beleegyezését nem írja alá.

10. AZ EREDMÉNYEK TERJESZTÉSE A tanulmányt Peter Rossing kezdeményezte. Az adatok a nyomozók tulajdonában vannak. A pozitív, nem meggyőző és negatív tanulmányi eredményeket hazai és nemzetközi szóbeli és írásbeli előadásokban, valamint lektorált nemzetközi tudományos folyóiratokban is publikáljuk. Ha a várakozásoknak megfelelő adatokat nem tesznek közzé nemzetközi folyóiratokban, a pozitív és negatív vizsgálati eredményeket nyilvános weboldalon teszik közzé, például a www.clinicaltrials.gov oldalon.
11. BETEGINFORMÁCIÓ

11.1 Írásos tájékoztatás Minden beteg megkapja a projektet részletező információkat, a dán etikai bizottságtól31 írásos tájékoztatást kap a kutatási projektek résztvevőiként fennálló jogairól, valamint írásos tájékoztatást az eljárásról, a lehetséges nem kívánt mellékhatásokról és arról, hogy mire számíthat a műtét után.

11.2 Szóbeli tájékoztatás Minden beteget laikus módon tájékoztatnak a műtét részleteiről, a lehetséges nem kívánt mellékhatásokról és arról, hogy mi várható a műtét után.