糖尿病患者のハンマー、マレット、および爪のつま先の変形に関連する差し迫った潰瘍の治療 (TODDIII)

1. STUDY RATIONAL 糖尿病は、今日世界が直面している最大の医学的課題の 1 つです。 世界の医療予算の 12%、つまり 6,730 億米ドル (5,850 億ユーロ) が糖尿病に費やされています。 30秒ごとに糖尿病により下肢が切断されていると推定されています。全切断術の 85% は糖尿病性潰瘍が原因であることが知られています 1。 デンマークでは、320,000 人の市民が糖尿病と診断され、さらに 200,000 人が知らないうちに糖尿病にかかっていると推定され、750,000 人が糖尿病の前段階にあると推定されています 2。 これらの数は過去 10 年間で 2 倍になり、1 日あたり 8,600 万 DKK (または 1 日あたり 1,160 万ユーロ) の費用がかかると推定されています 1。 糖尿病の合併症の 1 つは「糖尿病性足症候群」です。これは、神経学的異常、血管合併症、またはその 2 つの組み合わせの結果です。 この病気の原因に関する知識は、19 世紀後半から集められてきました 3。 近年、予防療法が治療の焦点となっており、その結果、国内および国際的なガイドラインがいくつか作成されています4,5,6。 焦点は、セルフケアの教育とリスク要因の認識にあり、少なくとも年に 1 回の「Foot-at-Risk」評価 7 と、専門の担当者によって作成および適用される負荷軽減療法 3,4 が組み合わされています。

   デンマークのコペンハーゲン大学にある Steno Diabetes Center Copenhagen は、糖尿病患者に焦点を当てた高度に専門化された治療施設です。 糖尿病患者の治療が最適化され、1 型および 2 型糖尿病患者の初回潰瘍の発生率が低下しているにもかかわらず、初回潰瘍の発生率は依然として 2.6 および 8.7/人です。 タイプ 1 とタイプ 2 でそれぞれ 1000 患者年 8。 糖尿病性足潰瘍は、死亡率、罹患率、および経済的負担の増加との関連性が知られています 9,10,11 と同時に、糖尿病患者のほとんどの切断は潰瘍が先行します 12。

   ハンマー、木槌、爪先の変形は、糖尿病性足症候群に関連する最も一般的な変形の一部です。 有病率は 32% から 46% と報告されています 13,14。 これらの変形は、糖尿病性足潰瘍の予測因子です15,16。 ハンマー、マレット、クローのつま先の奇形の病因にはいくつかの理論があります - つま先の3つの古典的な奇形. 糖尿病患者の設定では、古典的な理論は神経障害 (糖尿病やその他の疾患に関連する神経損傷) に基づいており、内在筋 (足の筋肉) 機能不全、屈筋腱と伸筋腱の間の不均衡につながる変化をもたらします。ターンは、中足指節 (MTP) 関節の過伸展および/または指節間関節 (IP) の屈曲につながり、つま先の 3 つの古典的な奇形につながります。 神経因性理論は問題の全範囲を説明するには不十分であり 4、他の理論が提案されています 17. 非糖尿病患者では、神経障害の説明は実行可能ではありませんが、説明は依然として、屈筋代用または安定化変形としての足の変形に起因する、内外の筋肉組織間の不均衡に集中しています18。 変形は、足の足底側面にかかる圧力を変化させます19。 これらの圧力の変化により、特定の接触点が潰瘍の好発部位になります。 この部位は、つま先潰瘍、コックアップ潰瘍、キス潰瘍、および足底中足骨潰瘍の先端として説明されています 20。

   糖尿病におけるハンマー、木槌、爪先の変形の治療は、伝統的に、靴、インソール、および/または装具 (つまり、 シリコーンスペーサー、フェルトパッドなど）またはメスによる屈筋腱の腱切開術（腱の切断）。 メスで実行された屈筋腱に関するいくつかの研究が行われています 。私たち自身の研究所からの1つの研究を含め、すべてが潰瘍の治癒と低い合併症率に関して許容できるまたは肯定的な結果を報告しています. 糖尿病足研究グループ 2018 で、針による腱切開術が従来のメスに匹敵する結果をもたらすことを示す研究の未発表の結果を発表しました。 しかし、ランダム化比較試験（RCT）はおろか、これらの変形に対する保存的治療と外科的アプローチを比較した研究は、私たちの知る限りでは発表されていません。

2. この試験は現在の知識に何を追加しますか? これは、私たちの知る限り、屈筋腱切断術を予防的治療として、および/または保存的治療と比較した最初の RCT です。 同時に、これは従来のメスによる腱切開術とは対照的に、針屈筋腱切開術に注目した最初の研究です。
3. 仮説 我々は、1 型および 2 型糖尿病患者のハンマー、槌、および爪のつま先の変形、および差し迫った潰瘍 (爪の変化、およびハンマー、槌、および爪のつま先の変形に関連する潰瘍の傾向部位での過骨形成と定義される) の治療に針を使用するという仮説を立てています。テノトミーは安全で効果的な治療であり、シリコンスペーサー、インソール、フェルト、および/または治療用サンダルによって行われるオフロード (保存的) 治療と比較して優れています。

4. 目的 RCT の目的は、ハンマー、マレット、爪先の変形に関連する差し迫った潰瘍を治療する際の針による腱切開術の効果を評価することです。

   この研究は、奇形および 3 つの奇形に関連する差し迫った潰瘍を有する患者に対して、針による腱切開術と保存的治療を比較する前向き RCT として設計されています。

   主要エンドポイントは、治療を受けた足に配置された、ハンマー、マレット、および爪のつま先の変形に関連する潰瘍として定義される、発生した新しい潰瘍の数になります。

   副次的エンドポイントは合併症となります：感染症（手技または潰瘍に関連する病気として定義され、担当の医療専門家によって感染症と診断されます）、転移病変（差し迫った潰瘍または解剖学的部位でのハンマー、マレット、および爪のつま先に関連する実際の潰瘍として定義されます）糖尿病患者、外科的治療後の未治療のハンマー、マレット、爪のつま先）、軽度の切断（足首レベル以下の切断と定義）、大切断（足首レベル以上の切断と定義）。

5. 研究 I 5.1 デザイン 糖尿病患者、3 つの奇形のうちの 1 つ、および言及された奇形に関連する差し迫った潰瘍を有する患者を含む前向き RCT。 無作為化により、患者は保存的治療または針による腱切開術のいずれかに割り当てられます。

   5.2 統計分析計画 サンプルサイズ 計算は、タイプ 1 エラー率 5%、検出力 80% で行われます。 主要エンドポイントは、新たに発生した潰瘍の数です。

   一般的な糖尿病集団では、糖尿病性潰瘍の生涯有病率は 15 ～ 25% と報告されており 24、同じグループの年間発生率は 6% です。 この研究は、ハザード比が 1.5 であると報告されている奇形患者、および 1126 の相対リスクで報告されているカルス形成のような差し迫った潰瘍の徴候を有する患者に焦点を当てています。 上記の考慮事項に従って、研究集団が被った新しい糖尿病性足潰瘍の発生率は10％に設定されています。

   介入群の発生率は 6% に設定されているため、上記のように 10% に設定されている対照群の発生率と比較して、発生率の予想される減少は 4% です。

   しかし、新しい糖尿病性足潰瘍の発生率は、特に特定のグループを見ると不確実なサイズであるため、標準偏差は 10 に設定されています。

   使用される計算機は、2 平均、2 サンプル、両側等価計算機です。 式は 18 です。 上記のパラメーターを使用すると、サンプル サイズは 98 人の患者になります。10% のドロップアウトが予想されるため、サンプル サイズは 110 人の患者に拡張されます。

6. 展望 これらの研究の結果により、予防的腱切開術の実施に臨床上の利点があるかどうかを評価することができます。 いくつかの研究では、メスによる腱切除術は安全であり、ほとんどの患者が潰瘍を治癒することが示されていますが、腱切除術を標準治療と比較したものはなく、新たな潰瘍に対する予防治療として腱切除術を検討した研究はありません。 私たちの仮説は、ハンマー、マレット、および爪のつま先の変形に関連する切迫した潰瘍を持つ患者は、ハンマー、マレット、および爪のつま先の変形に関連する新しい潰瘍の発生率が低いというものです。 同時に、私たちの研究所からの未発表のデータは、針による腱切開術がメスによる腱切開術に匹敵する結果をもたらすことを示しています。 最小限の外科的技術要件で、日常の臨床業務で実行できる予防的低侵襲処置が、新しい潰瘍の発生率の大幅な削減につながる場合、経済的な見通しは広大です。

7. 品質管理とモニタリング 研究は、ヘルシンキ宣言、ヒト用医薬品の技術的要件の調和に関する国際評議会 (ICH) の適正臨床実践 (GCP) ガイドラインに従って実施されます 27。 およびデンマークの健康研究倫理に関する全国委員会およびデータ監視委員会による承認後。 この研究は、http://www.clinicaltrials.gov/ に登録されます。

   第三者が患者データにアクセスする許可は、スクリーニング訪問時に取得されます。 捜査官は、監視、検査、および監査に関連するソース データおよび関連文書へのアクセスを、すべての関連当局に提供します。

8. 倫理的考慮事項およびデータの安全性 研究は、1996 年のヘルシンキ宣言および GCP28 の原則に由来する倫理原則に従って実施されます。 8.1 倫理委員会の承認トライアル、および彼らのガイドラインは、プロセス全体を通して続きます。 患者は、インフォームドコンセント用紙に署名する必要がある前に、研究に関する口頭および書面による情報を受け取ります。

   8.2 個人データの使用と保護 調査開始前にデンマークのデータ保護機関から適切な承認を取得し、プロセス全体を通じてそのガイドラインに従います。 すべての患者データは、2016 年 4 月 27 日付の個人データの処理に関する自然人の保護とそのようなデータの自由な移動に関する欧州議会の規則 2016/679 に従って保存および処理されます29。規則 2016/67930 の修正。

   8.3 患者の視点 この研究に登録された患者は、当社および他のいくつかの診療所ですでに実施されている治療を受けます。また、レトロスペクティブ研究からの未発表のデータと以前に公開されたテノトミーに関するデータは、テノトミーがハンマーの安全で効果的な治療法であることを示しています。 、木槌と爪のつま先。 研究で腱切除の形で介入を受けていない患者は、標準的なオフロードと潰瘍治療を受け、潰瘍が発生し、腱切除が適切であることが判明した場合は、腱切除を受けるよう提案されます。 結論として、研究に登録された患者は、潜在的な利益をもたらす治療を受け、合併症のリスクが低く、研究を倫理的に健全なものにする.

9. リクルート 患者は、3 つの研究施設、Bispebjerg Hospital、Hilleroed Hospital、および Steno Diabetes Center Copenhagen でリクルートされ、治療を受けます。 糖尿病患者を日常的にケアする医療専門家（医師、看護師、足病医）は、外来診療所で潜在的な研究候補を探すことが奨励されます。 潜在的な候補者が見つかった場合、患者はプロジェクトに関する書面による情報を受け取り、研究に関して連絡できるかどうか尋ねられ、さらなるスクリーニングのために研究者の1人に紹介されます. 治験責任医師に紹介された場合、適格基準は患者の電子記録 (sundhedsplatformen) からの情報に基づいて確認されます。以降、患者様には電話にてご連絡させていただきます。 電話での連絡に応答しない場合は、手紙で連絡します。

   上記の方法に加えて、主任研究者は、現在3つの施設で治療を受けている患者の適格な候補者のスクリーニングを実施します。 このスクリーニングは、患者の電子記録 (sundhedsplatformen) を通じて実施されます。 患者の電子記録でスクリーニングされるデータには、対象/除外基準に関連するすべてのデータ、つまり以前の診断、手術、薬の使用、および訪問情報が含まれます。

   当選者には、書面にてご連絡いたします。 患者が手紙に返信しない場合は、電話で連絡します。

   書面による同意が与えられる前に、患者は、手順、訪問、研究の目的、および参加者としての権利に関する情報を含め、教育を受けた研究担当者から口頭および書面で通知されます。

   一般開業医はメールで連絡を受け、有望な候補者を関連する研究サイトに紹介するよう求められます（すなわち. Hilleroed、Bispebjerg または Steno)。 地域の一般開業医と認可された足病医は、標準的な手紙の形式で、標準的なテキストで通知されます。見つかった潜在的な候補者を増やすために、関連する地域の新聞と全国的な雑誌に追加されます。 広告は定型文になります。

   書面による同意は、研究関連担当者によるインクルージョン訪問時に取得されます。 患者は、口頭および書面による情報を受け取り、最大 24 時間の検討が許可された後、書面による同意書に記入する必要があります。 患者が検討するために追加の時間が必要な場合は、最初の来院から最低 24 時間後にフォローアップ ミーティングが手配されます。 患者は、さらなる治療に影響を与えることなく、研究への参加へのコミットメントをいつでも撤回できることを知らされます。 インフォームドコンセントが患者によって署名されるまで、研究関連の手順は行われません。

10. 結果の普及 この研究は、Peter Rossing によって開始されました。 データは調査員が所有しています。 肯定的、決定的でない、および否定的な研究結果は、国内および国際的な口頭および書面によるプレゼンテーション、ならびに査読済みの国際科学雑誌に掲載されます。 予想に反するデータが国際的な雑誌に掲載されない場合、肯定的な研究結果も否定的な研究結果も、www.clinicaltrials.gov などの公開ウェブサイトに掲載されます。
11. 患者情報

11.1 書面による情報 すべての患者は、プロジェクトの詳細情報、デンマークの倫理委員会からの研究プロジェクトの参加者としての権利に関する書面による情報、および手順、潜在的な意図しない副作用、および手術後に予想されることに関する書面による情報を受け取ります。

11.2 口頭による情報 すべての患者は、手術の詳細、予期しない副作用の可能性、および手術後に予想されることについて、一般的な言葉で通知されます。