Trattamento delle ulcere imminenti associate a deformità a martello, martello e dita ad artiglio nel setting del paziente diabetico (TODDIII)

1. STUDIO RAZIONALE Il diabete è una delle più grandi sfide mediche che il mondo deve affrontare oggi. Il 12% del budget sanitario mondiale viene speso per il diabete, ovvero 673 miliardi di dollari (585 miliardi di euro). Si stima che un arto inferiore venga amputato a causa del diabete ogni 30 sec. su scala globale, ed è noto che l'85% di tutte le amputazioni viene eseguito a causa di un'ulcera diabetica1. In Danimarca 320.000 cittadini hanno una diagnosi di diabete, si stima che altri 200.000 abbiano il diabete inconsapevolmente e 750.000 abbiano i pre-stadi del diabete2. Questi numeri sono raddoppiati negli ultimi dieci anni e si stima che costino 86 milioni di corone danesi al giorno (o 11,6 milioni di euro al giorno)1. Una delle complicanze del diabete è la "sindrome del piede diabetico", che è il risultato di anomalie neurologiche, complicanze vascolari o una combinazione delle due. Le conoscenze sulle cause della malattia sono state raccolte a partire dalla fine del XIX secolo3. Negli ultimi anni, la terapia preventiva è stata al centro del trattamento, con il risultato di diverse linee guida nazionali e internazionali4,5,6. L'attenzione è stata posta sull'educazione alla cura di sé e alla consapevolezza dei fattori di rischio, unita alla valutazione "Foot-at-Risk"7, almeno una volta all'anno e alla terapia di scarico elaborata e applicata da personale specializzato3,4.

   Steno Diabetes Center Copenhagen, Università di Copenhagen, Danimarca è una struttura terapeutica altamente specializzata focalizzata sul paziente con diabete. Nonostante il trattamento ottimizzato per i pazienti con diabete e il fatto che l'incidenza delle prime ulcere nei pazienti con diabete di tipo 1 e 2 sia in calo, l'incidenza delle prime ulcere è ancora di 2,6 e 8,7 per. 1000 anni paziente per il tipo 1 e 2, rispettivamente8. Le ulcere del piede diabetico hanno un'associazione nota con l'aumento della mortalità, della morbilità e del carico economico9,10,11, mentre la maggior parte delle amputazioni nei pazienti con diabete è preceduta da un'ulcera12.

   Le deformità a martello, a martello e ad artiglio sono alcune delle deformità più comuni associate alla sindrome del piede diabetico. La prevalenza è stata riportata tra il 32% e il 46%13,14. Queste deformità sono predittive di ulcere del piede diabetico15,16. Ci sono diverse teorie sull'eziologia delle deformità delle dita dei piedi a martello, martello e artiglio - le tre classiche deformità delle dita dei piedi. Nel setting del paziente diabetico, la teoria classica si basa sulla neuropatia (danno ai nervi associato al diabete e ad altre malattie), con conseguente disfunzione muscolare intrinseca (muscoli del piede), cambiamenti che portano allo squilibrio tra i tendini flessori ed estensori, che in la rotazione porta all'iperestensione dell'articolazione metatarso-falangea (MTP) e/o alla flessione delle articolazioni interfalangee (IP), portando alle tre classiche deformità delle dita dei piedi. La teoria neuropatica non è sufficiente a spiegare l'intera portata del problema 4, e sono state proposte altre teorie17. Nel paziente non diabetico, la spiegazione neuropatica non è praticabile, ma le spiegazioni sono ancora incentrate su uno squilibrio tra muscolatura interna ed estrinseca, derivante da deformità del piede sia come sostituzione dei flessori che come deformità di stabilizzazione18. Le deformità modificano la pressione sull'aspetto plantare del piede19. Questi cambiamenti di pressione rendono i punti di contatto specifici siti di predilezione per le ulcere. Le sedi sono state descritte come ulcere della punta delle dita dei piedi, ulcere di sollevamento, ulcere da bacio e ulcere metatarsali plantari20.

   Il trattamento delle deformità delle dita dei piedi a martello, a maglio e ad artiglio nel diabete consisteva classicamente nello scarico sotto forma di scarpe, solette e/o ortesi (ad es. distanziatori in silicone, feltrini, ecc.) o tenotomia del tendine flessore (taglio dei tendini) eseguita con il bisturi. Sono stati eseguiti diversi studi sulle tenotomie dei flessori eseguite con il bisturi21,22; tutti hanno riportato risultati accettabili o positivi sulla guarigione dell'ulcera e bassi tassi di complicanze, incluso uno studio del nostro istituto23. Al Diabetic Foot Study Group 2018 abbiamo presentato i risultati non pubblicati di uno studio che dimostra che la tenotomia eseguita con l'ago ha risultati paragonabili al classico bisturi. Tuttavia, nessuno studio, a nostra conoscenza, è stato pubblicato confrontando il trattamento conservativo con l'approccio chirurgico a queste deformità, per non parlare di studi controllati randomizzati (RCT).

2. COSA AGGIUNGE QUESTA PROVA ALLE CONOSCENZE ATTUALI? Questo è a nostra conoscenza il primo RCT che esamina le tenotomie dei flessori come trattamento preventivo e/o rispetto al trattamento conservativo. Allo stesso tempo questo è il primo studio che esamina le tenotomie dei flessori dell'ago, in contrasto con le tenotomie classiche eseguite dal bisturi.
3. IPOTESI Ipotizziamo che il trattamento delle deformità delle dita a martello, a martello e ad artiglio in pazienti con diabete di tipo 1 e 2 e ulcere imminenti (definite come alterazioni delle unghie e ipercallosità nei siti di predilezione per le ulcere associate a deformità delle dita a martello, a martello e ad artiglio) con ago la tenotomia è un trattamento sicuro ed efficace e superiore rispetto al trattamento di scarico (conservativo) eseguito con distanziatore in silicone, solette, feltro e/o sandali terapeutici

4. SCOPO Lo scopo dell'RCT è valutare l'effetto della tenotomia con ago nel trattamento di ulcere imminenti associate a deformità a martello, a martello e ad artiglio.

   Lo studio è concepito come un RCT prospettico che confronta la tenotomia dell'ago con il trattamento conservativo, per i pazienti con deformità e ulcere imminenti associate alle tre deformità.

   L'endpoint primario sarà il numero di nuove ulcere sostenute, definite come ulcere associate a deformità dell'alluce a martello, a martello e ad artiglio, poste sul piede trattato.

   Gli endpoint secondari saranno le complicanze: infezioni (definite come disturbo associato alla procedura o all'ulcera, diagnosticato come infezione da un operatore sanitario), lesioni da trasferimento (definite come ulcere imminenti o vere e proprie ulcere in siti anatomici associate a dita a martello, a maglio e ad artiglio in pazienti con diabete, su dita a martello, martello e artiglio non trattate dopo il trattamento chirurgico), amputazioni minori (definite come amputazioni al di sotto del livello della caviglia), amputazioni maggiori (definite come amputazioni a livello della caviglia o al di sopra).

5. STUDIO I 5.1 Disegno Un RCT prospettico che coinvolge pazienti con diabete così come una delle tre deformità e un'ulcera imminente associata alle deformità menzionate. Per randomizzazione, i pazienti verranno assegnati al trattamento conservativo o alla tenotomia eseguita con ago.

   5.2 Piano di analisi statistica Dimensione del campione Il calcolo viene eseguito con un tasso di errore di tipo 1 al 5% e una potenza all'80%. L'endpoint primario è il numero di nuove ulcere sostenute.

   Nella popolazione diabetica generale la prevalenza nel corso della vita delle ulcere diabetiche è stata riportata al 15-25%24, l'incidenza annuale nello stesso gruppo è del 6%. Questo studio si concentra su pazienti con una deformità segnalata con un rapporto di rischio di 1,525 e segni di un'ulcera imminente come la formazione di callo, che è stata segnalata con un rischio relativo di 1126. L'incidenza di nuove ulcere del piede diabetico sostenute dalla popolazione in studio è fissata al 10%, secondo le considerazioni sopra esposte.

   L'incidenza nel gruppo di intervento è fissata al 6%, quindi la riduzione prevista dell'incidenza è del 4% rispetto all'incidenza nel gruppo di controllo che come sopra indicato è fissata al 10%.

   Tuttavia, i numeri per l'incidenza di nuove ulcere del piede diabetico sono di dimensioni incerte, soprattutto se si guarda al gruppo specifico che stiamo osservando, quindi la deviazione standard è fissata a 10.

   Il calcolatore utilizzato è un calcolatore di uguaglianza a 2 medie, 2 campioni e 2 lati. La formula è 18 Con i parametri sopra descritti, la dimensione del campione è di 98 pazienti, che a causa di un abbandono previsto del 10% sarà esteso a 110 pazienti.

6. PROSPETTIVE I risultati di questi studi ci permetteranno di valutare se esiste un vantaggio clinico nell'eseguire tenotomie preventive. Diversi studi hanno dimostrato che le tenotomie eseguite con il bisturi sono sicure e che la maggior parte dei pazienti continua a guarire le proprie ulcere, ma nessuno ha confrontato le tenotomie con le cure standard e nessuno studio ha esaminato le tenotomie come trattamento preventivo contro nuove ulcere. La nostra ipotesi è che i pazienti con ulcere imminenti associate a deformità a martello, a martello e ad artiglio avranno una minore incidenza di nuove ulcere associate a deformità a martello, a martello e ad artiglio. Allo stesso tempo, dati non pubblicati del nostro istituto mostrano che le tenotomie eseguite con l'ago hanno risultati paragonabili alle tenotomie eseguite con il bisturi. Le prospettive economiche sono vaste se una procedura minimamente invasiva preventiva, che può essere eseguita nel lavoro clinico quotidiano, con un minimo requisito di tecnica chirurgica, può portare a riduzioni significative nell'incidenza di nuove ulcere.

7. CONTROLLO DI QUALITÀ E MONITORAGGIO Gli studi saranno eseguiti in conformità con la Dichiarazione di Helsinki, Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH) Linee guida per la buona pratica clinica (GCP)27. e dopo l'approvazione da parte del Comitato nazionale per l'etica della ricerca sanitaria e del Comitato di monitoraggio dei dati in Danimarca. Lo studio sarà registrato su http://www.clinicaltrials.gov/.

   L'autorizzazione per l'accesso di una terza persona ai dati del paziente sarà ottenuta durante la visita di screening. Gli investigatori forniranno l'accesso ai dati di origine e ai documenti pertinenti in relazione al monitoraggio, alle ispezioni e agli audit a tutte le autorità competenti.

8. CONSIDERAZIONI ETICHE E SICUREZZA DEI DATI Lo studio sarà condotto in conformità con i principi etici che hanno la loro origine nella Dichiarazione di Helsinki 1996 e i principi della GCP28 8.1 Approvazione del comitato etico L'appropriata approvazione da parte di un comitato etico locale danese sarà ottenuta prima dell'inizio del processo e le loro linee guida saranno seguite durante tutto il processo. I pazienti riceveranno informazioni orali e scritte sullo studio, prima di dover firmare un documento di consenso informato.

   8.2 Utilizzo e protezione dei dati personali L'appropriata approvazione dell'agenzia danese per la protezione dei dati sarà ottenuta prima dell'inizio dello studio e le loro linee guida saranno seguite durante tutto il processo. Tutti i dati dei pazienti saranno archiviati e trattati in conformità al regolamento 2016/679 del parlamento europeo sulla protezione delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati, del 27 aprile 201629, e il danese modifica del regolamento 2016/67930.

   8.3 Prospettiva del paziente I pazienti arruolati in questo studio riceveranno un trattamento già implementato nella nostra e in molte altre cliniche, e i dati non pubblicati del nostro studio retrospettivo e i dati precedentemente pubblicati sulle tenotomie indicano che le tenotomie sono un trattamento sicuro ed efficace del martello , maglio e dita ad artiglio. I pazienti che non ricevono intervento sotto forma di tenotomie nello studio, riceveranno lo scarico standard e il trattamento dell'ulcera e verrà offerto di sottoporsi a tenotomia se si verifica un'ulcera e la tenotomia viene ritenuta rilevante. In conclusione, i pazienti arruolati nello studio riceveranno un trattamento con potenziali benefici per loro e un basso rischio di complicanze che rende lo studio eticamente valido.

9. RECLUTAMENTO I pazienti saranno reclutati e trattati presso i tre siti dello studio, Bispebjerg Hospital, Hilleroed Hospital e Steno Diabetes Center Copenhagen. Gli operatori sanitari (medici, infermieri e podologi) che si occupano quotidianamente di pazienti con diabete saranno incoraggiati a cercare potenziali candidati allo studio negli ambulatori. Se vengono trovati potenziali candidati, i pazienti riceveranno informazioni scritte sul progetto, verrà loro chiesto se possiamo contattarli in merito allo studio e indirizzati a uno dei ricercatori per un ulteriore screening. Quando indirizzati allo sperimentatore, i criteri di ammissibilità saranno confermati sulla base delle informazioni contenute nella cartella elettronica dei pazienti (sundhedsplatformen). I pazienti saranno successivamente contattati telefonicamente. Se i pazienti non rispondono al contatto telefonico, saranno contattati per lettera.

   Oltre al metodo sopra menzionato, il ricercatore primario condurrà uno screening dei pazienti che sono attualmente trattati presso i tre istituti per i candidati idonei. Questo screening sarà condotto attraverso la cartella elettronica del paziente (sundhedsplatformen). I dati che vengono selezionati nella cartella elettronica del paziente includono tutti i dati rilevanti per i criteri di inclusione/esclusione, vale a dire la diagnosi precedente, le operazioni, l'uso di farmaci e le informazioni sulla visita.

   I candidati individuati saranno contattati tramite lettera. Se i pazienti non rispondono alla lettera, saranno contattati telefonicamente.

   Prima che venga dato il consenso scritto, i pazienti saranno informati oralmente e per iscritto dal personale dello studio istruito, comprese le informazioni su procedure, visite, obiettivo dello studio e i loro diritti come partecipanti.

   I medici generici saranno contattati per posta e invitati a indirizzare i potenziali candidati al sito di studio pertinente (ad es. Hilleroed, Bispebjerg o Steno). I medici generici ei podologi abilitati nella regione saranno informati mediante testo standard, sotto forma di una lettera standard Per aumentare i potenziali candidati trovati, aggiunge nel giornale locale pertinente e nelle riviste nazionali. Gli annunci saranno in testi standard.

   Il consenso scritto sarà acquisito alla visita di inclusione dal personale correlato allo studio. Ai pazienti sarà richiesto di compilare il modulo di consenso scritto, dopo aver ricevuto informazioni orali e scritte e aver avuto fino a 24 ore di considerazione e la possibilità di portare un valutatore personale per partecipare alle visite informative e di screening. Se il paziente ha bisogno di ulteriore tempo per prendere in considerazione, verrà organizzato un incontro di follow-up almeno 24 ore dopo la prima visita. I pazienti sono informati che possono sempre revocare il loro impegno a partecipare allo studio, senza conseguenze per il loro ulteriore trattamento. Nessuna procedura correlata allo studio viene eseguita fino a quando il paziente non firma il consenso informato.

10. DIFFUSIONE DEI RISULTATI Lo studio è iniziato da Peter Rossing. I dati sono di proprietà degli inquirenti. I risultati positivi, inconcludenti e negativi dello studio saranno pubblicati in presentazioni orali e scritte sia nazionali che internazionali, nonché in riviste scientifiche internazionali sottoposte a revisione paritaria. Se i dati contro le aspettative non vengono pubblicati su riviste internazionali, i risultati positivi e negativi dello studio saranno pubblicati su un sito Web pubblico, ad esempio www.clinicaltrials.gov.
11. INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

11.1 Informazioni scritte Tutti i pazienti riceveranno informazioni dettagliate sul progetto, informazioni scritte sui loro diritti come partecipanti a progetti di ricerca dal comitato etico danese31 e informazioni scritte sulla procedura, sui potenziali effetti collaterali indesiderati e su cosa aspettarsi dopo l'operazione.

11.2 Informazioni verbali Tutti i pazienti saranno informati in parole povere sui dettagli delle operazioni, sui potenziali effetti collaterali indesiderati e su cosa aspettarsi dopo l'operazione.