Behandlung von drohenden Geschwüren im Zusammenhang mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten bei Diabetikern (TODDIII)

1. STUDIE RATIONAL Diabetes ist eine der größten medizinischen Herausforderungen, denen sich die Welt heute gegenübersieht. 12 % des weltweiten Gesundheitsbudgets werden für Diabetes ausgegeben, das sind 673 Milliarden US-Dollar (585 Milliarden Euro). Es wird geschätzt, dass alle 30 Sekunden eine untere Extremität aufgrund von Diabetes amputiert wird. weltweit, und es ist bekannt, dass 85 % aller Amputationen aufgrund eines diabetischen Geschwürs durchgeführt werden1. In Dänemark haben 320.000 Bürger eine Diabetesdiagnose, weitere 200.000 leiden schätzungsweise unwissentlich an Diabetes und 750.000 haben Vorstufen von Diabetes2. Diese Zahlen haben sich in den letzten zehn Jahren verdoppelt und kosten schätzungsweise 86 Millionen DKK pro Tag (oder 11,6 Millionen Euro pro Tag)1. Eine der Komplikationen bei Diabetes ist das „diabetische Fußsyndrom“, das eine Folge von neurologischen Anomalien, vaskulären Komplikationen oder einer Kombination aus beidem ist. Seit dem späten 19. Jahrhundert wird Wissen über die Ursachen der Krankheit gesammelt3. In den letzten Jahren stand die präventive Therapie im Mittelpunkt der Behandlung, was zu mehreren nationalen und internationalen Leitlinien führte4,5,6. Der Schwerpunkt lag auf der Schulung zur Selbstversorgung und dem Bewusstsein für Risikofaktoren, kombiniert mit einer „Foot-at-Risk“-Evaluierung7, mindestens einmal im Jahr, und einer Entlastungstherapie, die von Fachpersonal entwickelt und angewendet wird3,4.

   Das Steno Diabetes Center Copenhagen der Universität Kopenhagen, Dänemark, ist eine hochspezialisierte Behandlungseinrichtung, die sich auf Patienten mit Diabetes konzentriert. Trotz optimierter Behandlung von Patienten mit Diabetes und der Tatsache, dass die Inzidenz von erstmalig auftretenden Geschwüren bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes rückläufig ist, beträgt die Inzidenz von erstmalig auftretenden Geschwüren immer noch 2,6 bzw. 8,7 Prozent. 1000 Patientenjahre für Typ 1 bzw. 28. Diabetische Fußulzera haben einen bekannten Zusammenhang mit erhöhter Sterblichkeit, Morbidität und wirtschaftlicher Belastung9,10,11, gleichzeitig geht den meisten Amputationen bei Patienten mit Diabetes ein Ulkus voraus12.

   Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten gehören zu den häufigsten Deformitäten im Zusammenhang mit dem diabetischen Fußsyndrom. Es wurde eine Prävalenz zwischen 32 % und 46 % gemeldet13,14. Diese Deformitäten sind Prädiktoren für diabetische Fußulzera15,16. Es gibt mehrere Theorien zur Ätiologie von Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten – den drei klassischen Deformitäten der Zehen. Bei Diabetikern basiert die klassische Theorie auf Neuropathie (Nervenschäden im Zusammenhang mit Diabetes und anderen Krankheiten), die zu einer Dysfunktion der intrinsischen Muskulatur (Fußmuskulatur) führen, Veränderungen, die zu einem Ungleichgewicht zwischen den Beuge- und Strecksehnen führen, was in wiederum führt zu einer Hyperextension des Metatarsophalangealgelenks (MTP) und/oder einer Flexion in den Interphalangealgelenken (IP), was zu den drei klassischen Deformitäten der Zehen führt. Die neuropathische Theorie reicht nicht aus, um den vollen Umfang des Problems zu erklären 4, und es wurden andere Theorien vorgeschlagen17. Bei nicht diabetischen Patienten ist die neuropathische Erklärung nicht tragfähig, aber die Erklärungen konzentrieren sich immer noch auf ein Ungleichgewicht zwischen innerer und äußerer Muskulatur, das aus Deformitäten im Fuß resultiert, entweder als Beugersubstitution oder als Stabilisierungsdeformitäten18. Die Deformitäten verändern den Druck auf die Plantarseite des Fußes19. Diese Druckänderungen machen spezifische Kontaktpunkte zu bevorzugten Stellen für Geschwüre. Die Stellen wurden als Zehenspitzengeschwüre, Cock-up-Geschwüre, Kussgeschwüre und plantare Mittelfußgeschwüre beschrieben20.

   Die Behandlung von Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten bei Diabetes bestand klassischerweise aus einer Entlastung in Form von Schuhen, Einlagen und/oder Orthesen (d. h. Silikonabstandshalter, Filzgleiter etc.) oder Beugesehnen-Tenotomie (Durchtrennen von Sehnen) mit dem Skalpell. Es wurden mehrere Studien zu Flexor-Tenotomien durchgeführt, die mit einem Skalpell durchgeführt wurden21,22; alle haben akzeptable oder positive Ergebnisse bei der Heilung von Geschwüren und niedrigen Komplikationsraten gemeldet, einschließlich einer Studie aus unserem eigenen Institut23. Auf der Diabetic Foot Study Group 2018 präsentierten wir unveröffentlichte Ergebnisse einer Studie, die zeigt, dass die mit einer Nadel durchgeführte Tenotomie vergleichbare Ergebnisse wie das klassische Skalpell erzielt. Unseres Wissens wurde jedoch keine Studie veröffentlicht, die eine konservative Behandlung mit einem chirurgischen Vorgehen bei diesen Deformitäten vergleicht, geschweige denn randomisierte kontrollierte Studien (RCT).

2. WAS ERGÄNZT DIESE VERSUCHE DEM AKTUELLEN WISSEN? Dies ist unseres Wissens nach die erste randomisierte kontrollierte Studie, die Beugertenotomien als vorbeugende Behandlung und/oder im Vergleich zu einer konservativen Behandlung betrachtet. Gleichzeitig ist dies die erste Studie, die sich mit Nadelbeuger-Tenotomien befasst, im Gegensatz zu den klassischen Tenotomien, die mit dem Skalpell durchgeführt werden.
3. HYPOTHESE Wir stellen die Hypothese auf, dass die Behandlung von Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten bei Patienten mit Typ-1- und 2-Diabetes und drohenden Geschwüren (definiert als Nagelveränderungen und Hyperschwielen an den Prädilektionsstellen für Geschwüre im Zusammenhang mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten) mit einer Nadel behandelt werden kann Die Tenotomie ist eine sichere und wirksame Behandlung und der entlastenden (konservativen) Behandlung mit Silikonabstandshaltern, Einlagen, Filz und/oder therapeutischen Sandalen überlegen

4. ZIEL Das Ziel der RCT ist die Bewertung der Wirkung einer Nadeltenotomie bei der Behandlung drohender Ulzera im Zusammenhang mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten.

   Die Studie ist als prospektive RCT konzipiert, die die Nadel-Tenotomie mit einer konservativen Behandlung vergleicht, für Patienten mit Deformitäten und drohenden Geschwüren im Zusammenhang mit den drei Deformitäten.

   Der primäre Endpunkt ist die Anzahl neu aufgetretener Geschwüre, definiert als Geschwüre im Zusammenhang mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten, die am behandelten Fuß platziert wurden.

   Sekundäre Endpunkte sind Komplikationen: Infektionen (definiert als mit dem Eingriff verbundene Beschwerden oder Geschwüre, die vom behandelnden Arzt als Infektion diagnostiziert werden), Übertragungsläsionen (definiert als drohende Geschwüre oder tatsächliche Geschwüre an anatomischen Stellen im Zusammenhang mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehen). Patienten mit Diabetes, an unbehandelten Hammer-, Hammer- und Krallenzehen nach chirurgischer Behandlung), Minor-Amputationen (definiert als Amputationen unterhalb des Knöchels), Major-Amputationen (definiert als Amputationen auf oder oberhalb des Knöchels).

5. STUDIE I 5.1 Design Eine prospektive RCT mit Patienten mit Diabetes sowie einer der drei Deformitäten und einem drohenden Ulkus im Zusammenhang mit den genannten Deformitäten. Durch Randomisierung werden die Patienten entweder einer konservativen Behandlung oder einer mit einer Nadel durchgeführten Tenotomie zugeteilt.

   5.2 Statistischer Analyseplan Stichprobenumfang Die Berechnung erfolgt mit einer Fehlerquote 1. Art von 5 % und einer Trennschärfe von 80 %. Der primäre Endpunkt ist die Anzahl neu aufgetretener Geschwüre.

   In der allgemeinen diabetischen Bevölkerung wurde eine Lebenszeitprävalenz von diabetischen Geschwüren von 15-25 %24 berichtet, die jährliche Inzidenz in derselben Gruppe beträgt 6 %. Diese Studie konzentriert sich auf Patienten mit einer Deformität, von der berichtet wurde, dass sie eine Hazard Ratio von 1,5 aufweist25, und Anzeichen eines drohenden Geschwürs wie Kallusbildung, die mit einem relativen Risiko von 1126 berichtet wurde. Die Inzidenz neu aufgetretener diabetischer Fußulzera in der Studienpopulation wird gemäß den oben genannten Überlegungen auf 10 % festgelegt.

   Die Inzidenz in der Interventionsgruppe wird auf 6 % festgelegt, sodass die erwartete Verringerung der Inzidenz 4 % beträgt, verglichen mit der Inzidenz in der Kontrollgruppe, die wie oben erwähnt auf 10 % festgelegt wird.

   Die Zahlen für das Auftreten neuer diabetischer Fußgeschwüre sind jedoch eine unsichere Größe, insbesondere wenn wir uns die spezifische Gruppe ansehen, die wir betrachten, daher wird die Standardabweichung auf 10 festgelegt.

   Der verwendete Rechner ist ein zweiseitiger Gleichheitsrechner mit 2 Mitteln, 2 Stichproben. Die Formel lautet 18. Mit den oben beschriebenen Parametern beträgt die Stichprobengröße 98 Patienten, die aufgrund eines erwarteten Dropouts von 10 % auf 110 Patienten erweitert wird.

6. PERSPEKTIVE Die Ergebnisse dieser Studien werden es uns ermöglichen zu beurteilen, ob es einen klinischen Vorteil gibt, präventive Tenotomien durchzuführen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass mit dem Skalpell durchgeführte Tenotomien sicher sind und dass die meisten Patienten ihre Geschwüre heilen, aber keine hat Tenotomien mit der Standardbehandlung verglichen, und keine Studie hat Tenotomien als vorbeugende Behandlung gegen neue Geschwüre untersucht. Unsere Hypothese ist, dass Patienten mit drohenden Geschwüren im Zusammenhang mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten eine geringere Inzidenz neuer Geschwüre im Zusammenhang mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten haben werden. Gleichzeitig zeigen unveröffentlichte Daten unseres Instituts, dass Tenotomien mit der Nadel vergleichbare Ergebnisse liefern wie Tenotomien mit dem Skalpell. Die wirtschaftlichen Perspektiven sind enorm, wenn ein präventiver, minimal-invasiver Eingriff, der im klinischen Alltag durchgeführt werden kann, mit minimalen Anforderungen an die Operationstechnik zu einer signifikanten Verringerung der Inzidenz neuer Ulzera führen kann.

7. QUALITÄTSKONTROLLE UND -ÜBERWACHUNG Die Studien werden in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, den Richtlinien für gute klinische Praxis (GCP)27 des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) durchgeführt. und nach Genehmigung durch das National Committee on Health Research Ethics und das Data Monitoring Board in Dänemark. Die Studie wird auf http://www.clinicaltrials.gov/ registriert.

   Die Erlaubnis für den Zugriff einer dritten Person auf die Patientendaten wird beim Screening-Besuch eingeholt. Die Ermittler gewähren allen zuständigen Behörden Zugang zu Quelldaten und relevanten Dokumenten im Zusammenhang mit Überwachung, Inspektionen und Audits.

8. ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN UND DATENSICHERHEIT Die Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen durchgeführt, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki 1996 und den Grundsätzen der GCP28 haben. 8.1 Genehmigung der Ethikkommission Die entsprechende Genehmigung einer lokalen dänischen Ethikkommission wird vor Beginn eingeholt Prüfung, und ihre Richtlinien werden während des gesamten Prozesses befolgt. Die Patienten erhalten mündliche und schriftliche Informationen über die Studie, bevor sie eine Einverständniserklärung unterzeichnen müssen.

   8.2 Verwendung und Schutz personenbezogener Daten Die entsprechende Genehmigung der dänischen Datenschutzbehörde wird vor Beginn der Studie eingeholt, und ihre Richtlinien werden während des gesamten Prozesses befolgt. Alle Patientendaten werden gemäß der Verordnung 2016/679 des Europäischen Parlaments zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr vom 27. April 201629 und der dänischen Verordnung gespeichert und verarbeitet Änderung der Verordnung 2016/67930.

   8.3 Patientenperspektive Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden, erhalten eine Behandlung, die bereits in unserer und mehreren anderen Kliniken implementiert ist, und die unveröffentlichten Daten aus unserer retrospektiven Studie und die zuvor veröffentlichten Daten zu Tenotomien deuten darauf hin, dass Tenotomien eine sichere und wirksame Behandlung von Hammer sind , Mallet und Krallenzehen. Patienten, die in der Studie keine Intervention in Form von Tenotomien erhalten, erhalten eine Standardentlastung und Ulkusbehandlung und es wird ihnen angeboten, sich einer Tenotomie zu unterziehen, wenn ein Ulkus auftritt und eine Tenotomie für relevant befunden wird. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in die Studie aufgenommenen Patienten eine Behandlung mit potenziellen Vorteilen für sie und ein geringes Komplikationsrisiko erhalten, was die Studie ethisch vertretbar macht.

9. REKRUTIERUNG Die Patienten werden an den drei Studienstandorten Bispebjerg Hospital, Hilleroed Hospital und Steno Diabetes Center Copenhagen rekrutiert und behandelt. Gesundheitsfachkräfte (Ärzte, Krankenschwestern und Podologen), die sich täglich um Patienten mit Diabetes kümmern, werden ermutigt, in den Ambulanzen nach potenziellen Studienkandidaten zu suchen. Wenn potenzielle Kandidaten gefunden werden, erhalten die Patienten schriftliche Informationen über das Projekt, werden gefragt, ob wir sie bezüglich der Studie kontaktieren können, und werden zur weiteren Untersuchung an einen der Prüfärzte verwiesen. Bei Überweisung an den Prüfarzt werden die Zulassungskriterien anhand von Informationen aus der elektronischen Patientenakte (sundhedsplatformen) bestätigt. Danach werden die Patienten telefonisch kontaktiert. Wenn Patienten auf telefonische Kontaktaufnahme nicht reagieren, werden sie per Brief kontaktiert.

   Zusätzlich zu der oben genannten Methode führt der Hauptforscher ein Screening von Patienten durch, die derzeit an den drei Instituten für geeignete Kandidaten behandelt werden. Dieses Screening wird über die elektronische Patientenakte (sundhedsplatformen) durchgeführt. Die Daten, die in der elektronischen Patientenakte überprüft werden, umfassen alle Daten, die für Ein-/Ausschlusskriterien relevant sind, nämlich frühere Diagnosen, Operationen, Medikamenteneinnahme und Besuchsinformationen.

   Identifizierte Kandidaten werden schriftlich kontaktiert. Reagieren die Patienten nicht auf den Brief, werden sie telefonisch kontaktiert.

   Vor der schriftlichen Einwilligung werden die Patienten mündlich und schriftlich durch das geschulte Studienpersonal über Verfahren, Besuche, Ziel der Studie und ihre Rechte als Teilnehmer aufgeklärt.

   Allgemeinmediziner werden per E-Mail kontaktiert und gebeten, mögliche Kandidaten an das entsprechende Studienzentrum zu verweisen (d. h. Hilleroed, Bispebjerg oder Steno). Die Hausärzte und approbierten Podologen in der Region werden per Standardtext, in Form eines Standardbriefes, gefundener potenzieller Kandidaten, Beilagen in einschlägigen Lokalzeitungen und in überregionalen Zeitschriften informiert. Die Anzeigen erscheinen in Standardtexten.

   Die schriftliche Zustimmung wird beim Aufnahmebesuch von studienbezogenem Personal eingeholt. Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung ausfüllen, nachdem sie mündliche und schriftliche Informationen erhalten haben und ihnen bis zu 24 Stunden Bedenkzeit sowie die Möglichkeit eingeräumt wurde, einen persönlichen Gutachter zur Teilnahme an Informations- und Screening-Besuchen mitzubringen. Wenn der Patient zusätzliche Bedenkzeit benötigt, wird mindestens 24 Stunden nach dem ersten Besuch ein Folgetermin vereinbart. Die Patienten werden darüber informiert, dass sie ihre Zusage zur Teilnahme an der Studie jederzeit widerrufen können, ohne dass dies Folgen für ihre weitere Behandlung hat. Es werden keine studienbezogenen Verfahren durchgeführt, bis der Patient die Einverständniserklärung unterzeichnet hat.

10. VERBREITUNG DER ERGEBNISSE Die Studie wurde von Peter Rossing initiiert. Die Daten gehören den Ermittlern. Positive, nicht schlüssige sowie negative Studienergebnisse werden in nationalen und internationalen mündlichen und schriftlichen Präsentationen sowie in begutachteten internationalen wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht. Wenn Daten wider Erwarten nicht in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht werden, werden sowohl positive als auch negative Studienergebnisse auf einer öffentlichen Website veröffentlicht, beispielsweise www.clinicaltrials.gov.
11. INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

11.1 Schriftliche Informationen Alle Patienten erhalten Informationen über das Projekt, schriftliche Informationen über ihre Rechte als Teilnehmer an Forschungsprojekten von der dänischen Ethikkommission31 sowie schriftliche Informationen über das Verfahren, mögliche unbeabsichtigte Nebenwirkungen und was nach der Operation zu erwarten ist.

11.2 Mündliche Aufklärung Alle Patienten werden in allgemeinverständlicher Sprache über die Einzelheiten der Operation, mögliche unbeabsichtigte Nebenwirkungen und was nach der Operation zu erwarten ist, informiert.