Behandeling van dreigende zweren geassocieerd met hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen bij diabetespatiënten (TODDIII)

1. STUDIE RATIONAL Diabetes is een van de grootste medische uitdagingen waarmee de wereld vandaag wordt geconfronteerd. 12% van het wereldwijde gezondheidsbudget wordt besteed aan diabetes, dat is 673 miljard dollar (585 miljard euro). Geschat wordt dat door diabetes elke 30 seconden een onderste ledemaat wordt geamputeerd. op wereldschaal, en het is bekend dat 85% van alle amputaties wordt uitgevoerd als gevolg van een diabetische zweer1. In Denemarken hebben 320.000 burgers de diagnose diabetes, naar schatting nog eens 200.000 hebben onbewust diabetes en 750.000 hebben een voorstadium van diabetes2. Deze aantallen zijn de afgelopen tien jaar verdubbeld en kosten naar schatting 86 miljoen DKK per dag (of 11,6 miljoen euro per dag)1. Een van de complicaties van diabetes is het "diabetische voetsyndroom", dat het gevolg is van neurologische afwijkingen, vasculaire complicaties of een combinatie van beide. Kennis over de oorzaken van de ziekte is verzameld sinds het einde van de negentiende eeuw3. Preventieve therapie staat de laatste jaren centraal in de behandeling, resulterend in verschillende nationale en internationale richtlijnen4,5,6. De nadruk lag op educatie in zelfzorg en bewustzijn van risicofactoren, gecombineerd met "Foot-at-Risk"-evaluatie7, minstens één keer per jaar, en ontlastende therapie die is opgesteld en toegepast door gespecialiseerd personeel3,4.

   Steno Diabetes Center Copenhagen, Universiteit van Kopenhagen, Denemarken is een zeer gespecialiseerde behandelingsfaciliteit gericht op de patiënt met diabetes. Ondanks een geoptimaliseerde behandeling van diabetespatiënten en het feit dat de incidentie van eerste ulcera bij patiënten met diabetes type 1 en 2 afneemt, is de incidentie van first-time ulcera nog steeds 2,6 en 8,7 per. 1000 patiëntjaren voor respectievelijk type 1 en 28. Diabetische voetulcera hebben een bekende associatie met verhoogde mortaliteit, morbiditeit en economische belasting9,10,11, terwijl de meeste amputaties bij patiënten met diabetes worden voorafgegaan door een ulcus12.

   Hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen zijn enkele van de meest voorkomende misvormingen die verband houden met het diabetische voetsyndroom. Prevalentie is gerapporteerd tussen 32% en 46%13,14. Deze misvormingen zijn voorspellers van diabetische voetulcera15,16. Er zijn verschillende theorieën over de etiologie van hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen - de drie klassieke misvormingen van de tenen. In de setting van diabetespatiënten is de klassieke theorie gebaseerd op neuropathie (zenuwbeschadiging geassocieerd met diabetes en andere ziekten), resulterend in intrinsieke spierdisfunctie (spieren van de voet), veranderingen die leiden tot onbalans tussen de buig- en strekpezen, wat in draai leidt tot hyperextensie van het metatarsofalangeale (MTP) gewricht en/of flexie in de interfalangeale gewrichten (IP), wat leidt tot de drie klassieke misvormingen van de tenen. De neuropathische theorie is niet voldoende om de volledige reikwijdte van het probleem te verklaren 4, en er zijn andere theorieën voorgesteld17. Bij de niet-diabetische patiënt is de neuropathische verklaring niet levensvatbaar, maar de verklaringen zijn nog steeds gericht op een onbalans tussen in- en extrinsieke musculatuur, als gevolg van misvormingen in de voet, hetzij als flexorvervanging of stabilisatiemisvormingen18. De misvormingen veranderen de druk op het plantaire aspect van de voet19. Deze veranderingen in druk maken specifieke contactpunten voorkeursplaatsen voor zweren. De plaatsen zijn beschreven als zweren op de toppen van de teen, zweren op de penis, kussende zweren en zweren aan de middenvoet van de voetzool20.

   De behandeling van hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen bij diabetes bestond traditioneel uit het ontlasten in de vorm van schoenen, inlegzolen en/of orthesen (d.w.z. siliconen afstandhouders, viltjes enz.) of tenotomie van de buigpees (pezen doorsnijden) met een scalpel. Er zijn verschillende onderzoeken uitgevoerd naar flexortenotomieën uitgevoerd met een scalpel21,22; ze hebben allemaal acceptabele of positieve resultaten gerapporteerd over de genezing van zweren en lage complicaties, waaronder een studie van ons eigen instituut23. Bij Diabetic Foot Study Group 2018 presenteerden we niet-gepubliceerde resultaten van een onderzoek dat aantoonde dat tenotomie met een naald vergelijkbare resultaten heeft als de klassieke scalpel. Voor zover wij weten, is er echter geen studie gepubliceerd waarin conservatieve behandeling wordt vergeleken met chirurgische benadering van deze misvormingen, laat staan ​​gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT).

2. WAT BIEDT DEZE PROEF TOE AAN DE HUIDIGE KENNIS? Voor zover wij weten, is dit de eerste RCT waarin flexortenotomieën als preventieve behandeling en/of in vergelijking met conservatieve behandeling worden bekeken. Tegelijkertijd is dit de eerste studie waarin wordt gekeken naar tenotomieën van naaldbuigers, in tegenstelling tot de klassieke tenotomieën die met een scalpel worden uitgevoerd.
3. HYPOTHESE We veronderstellen dat de behandeling van hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen bij patiënten met type 1- en 2-diabetes en dreigende zweren (gedefinieerd als nagelveranderingen en hypercallositeiten op de voorkeursplaatsen voor zweren geassocieerd met hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen) met naald tenotomie is een veilige en effectieve behandeling, en superieur in vergelijking met een ontlastende (conservatieve) behandeling die wordt uitgevoerd met siliconen afstandhouders, inlegzolen, vilt en/of therapeutische sandalen

4. DOEL Het doel van de RCT is het evalueren van het effect van naald-tenotomie bij de behandeling van dreigende ulcera geassocieerd met hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen.

   De studie is opgezet als een prospectieve RCT die naaldtenotomie vergelijkt met conservatieve behandeling, voor patiënten met misvormingen en dreigende zweren geassocieerd met de drie misvormingen.

   Het primaire eindpunt is het aantal nieuw opgelopen zweren, gedefinieerd als zweren geassocieerd met hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen, geplaatst op de behandelde voet.

   Secundaire eindpunten zijn complicaties: infecties (gedefinieerd als aandoening geassocieerd met procedure of zweer, die als infectie wordt gediagnosticeerd door behandelend gezondheidswerker), transferlaesies (gedefinieerd als dreigende zweren of daadwerkelijke zweren op anatomische plaatsen geassocieerd met hamer-, hamer- en klauwtenen in patiënten met diabetes, op onbehandelde hamer-, hamer- en klauwtenen na chirurgische behandeling), kleine amputaties (gedefinieerd als amputaties onder enkelniveau), grote amputaties (gedefinieerd als amputaties op of boven enkelniveau).

5. STUDIE I 5.1 Opzet Een prospectieve RCT met patiënten met diabetes, een van de drie misvormingen en een dreigend ulcus geassocieerd met de genoemde misvormingen. Door randomisatie zullen patiënten worden toegewezen aan een conservatieve behandeling of een tenotomie uitgevoerd met een naald.

   5.2 Statistisch analyseplan Steekproefomvang De berekening is gedaan met een Type 1 foutenpercentage van 5% en een power van 80%. Het primaire eindpunt is het aantal nieuwe zweren dat is opgelopen.

   In de algemene diabetespopulatie is de levenslange prevalentie van diabetische ulcera gemeld bij 15-25%24, de jaarlijkse incidentie in dezelfde groep is 6%. Deze studie richt zich op patiënten met een misvorming waarvan is gemeld dat ze een risicoratio van 1,5 hebben25, en tekenen van een naderend ulcus zoals callusvorming, waarvan is gerapporteerd met een relatief risico van 1126. De incidentie van nieuwe diabetische voetulcera bij de onderzoekspopulatie is volgens bovenstaande overwegingen vastgesteld op 10%.

   De incidentie in de interventiegroep is vastgesteld op 6%, dus de verwachte reductie in incidentie is 4% in vergelijking met de incidentie in de controlegroep die zoals hierboven vermeld is vastgesteld op 10%.

   Het aantal gevallen van nieuwe diabetische voetulcera is echter een onzekere omvang, vooral als we kijken naar de specifieke groep waar we naar kijken, daarom is de standaarddeviatie vastgesteld op 10.

   De gebruikte rekenmachine is een rekenmachine met 2 gemiddelden, 2 steekproeven en 2-zijdige gelijkheid. De formule is 18. Met de hierboven beschreven parameters is de steekproefomvang 98 patiënten, wat vanwege een verwachte uitval van 10% wordt uitgebreid naar 110 patiënten.

6. PERSPECTIEF De resultaten van deze onderzoeken stellen ons in staat om te evalueren of er een klinisch voordeel is bij het uitvoeren van preventieve tenotomieën. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat tenotomieën die met een scalpel worden uitgevoerd veilig zijn en dat de meeste patiënten hun zweren genezen, maar geen enkele heeft tenotomieën vergeleken met standaardzorg, en geen enkele studie heeft gekeken naar tenotomieën als een preventieve behandeling tegen nieuwe zweren. Onze hypothese is dat patiënten met dreigende zweren geassocieerd met hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen een lagere incidentie zullen hebben van nieuwe zweren geassocieerd met hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen. Tegelijkertijd tonen niet-gepubliceerde gegevens van ons instituut aan dat tenotomieën met een naald vergelijkbare resultaten hebben als tenotomieën met een scalpel. De economische perspectieven zijn enorm als een preventieve minimaal invasieve procedure, die kan worden uitgevoerd in het dagelijkse klinische werk, met een minimale vereiste chirurgische techniek, kan leiden tot een aanzienlijke vermindering van de incidentie van nieuwe zweren.

7. KWALITEITSCONTROLE EN MONITORING De onderzoeken zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met de Helsinki Declaration, International Council for Harmonization of technical requirements for Pharmaceuticals for human use (ICH) Guidelines for good Clinical Practice (GCP)27. en na goedkeuring door de National Committee on Health Research Ethics en de Data Monitoring Board in Denemarken. De studie zal worden geregistreerd op http://www.clinicaltrials.gov/.

   Bij het screeningsbezoek wordt toestemming gevraagd voor toegang van een derde tot patiëntgegevens. Onderzoekers zullen alle relevante autoriteiten toegang geven tot brongegevens en relevante documenten in verband met monitoring, inspecties en audits.

8. ETHISCHE OVERWEGINGEN EN GEGEVENSVEILIGHEID Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki 1996 en de principes van GCP28. 8.1 Goedkeuring van de ethische commissie De juiste goedkeuring van een lokale Deense ethische commissie zal worden verkregen voor aanvang van proef, en hun richtlijnen zullen gedurende het hele proces worden gevolgd. Patiënten krijgen mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek, voordat ze een geïnformeerde toestemmingsverklaring moeten ondertekenen.

   8.2 Gebruik en bescherming van persoonlijke gegevens De juiste goedkeuring van het Deense bureau voor gegevensbescherming zal worden verkregen voordat het onderzoek begint, en hun richtlijnen zullen tijdens het hele proces worden gevolgd. Alle patiëntgegevens worden opgeslagen en behandeld in overeenstemming met verordening 2016/679 van het Europees Parlement betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens en betreffende het vrije verkeer van die gegevens van 27 april 201629 en de Deense wijziging van verordening 2016/67930.

   8.3 Perspectief van de patiënt Patiënten die deelnemen aan dit onderzoek zullen een behandeling krijgen die al in onze en verschillende andere klinieken is geïmplementeerd, en de niet-gepubliceerde gegevens van ons retrospectieve onderzoek en de eerder gepubliceerde gegevens over tenotomieën wijzen erop dat tenotomieën een veilige en effectieve behandeling van hamerslag zijn. , hamer en klauwtenen. Patiënten die in de studie geen interventie in de vorm van tenotomieën ondergaan, krijgen standaard ontlading en zweerbehandeling, en worden aangeboden om tenotomie te ondergaan als er een zweer optreedt en tenotomi relevant wordt bevonden. Concluderend zullen de patiënten die deelnemen aan de studie een behandeling krijgen met potentiële voordelen voor hen, en een laag risico op complicaties waardoor de studie ethisch verantwoord is.

9. REKRUTERING Patiënten zullen worden geworven en behandeld op de drie onderzoekslocaties, Bispebjerg Hospital, Hilleroed Hospital en Steno Diabetes Center Copenhagen. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (artsen, verpleegkundigen en podotherapeuten) die dagelijks zorg dragen voor patiënten met diabetes worden aangemoedigd om op de poliklinieken op zoek te gaan naar potentiële studiekandidaten. Als er potentiële kandidaten worden gevonden, ontvangen patiënten schriftelijke informatie over het project, wordt gevraagd of we contact met hen kunnen opnemen over het onderzoek en wordt verwezen naar een van de onderzoekers voor verdere screening. Wanneer verwezen wordt naar de onderzoeker, zullen de geschiktheidscriteria worden bevestigd op basis van informatie uit het elektronische dossier van de patiënt (sundhedsplatformen). Patiënten zullen hierna telefonisch gecontacteerd worden. Als patiënten niet reageren op telefonisch contact, wordt er per brief contact met hen opgenomen.

   Naast bovengenoemde methode zal de hoofdonderzoeker patiënten die momenteel in behandeling zijn bij de drie instituten screenen op geschikte kandidaten. Deze screening vindt plaats via het elektronisch patiëntendossier (sundhedsplatformen). De gegevens die in het elektronisch patiëntendossier worden gescreend, omvatten alle gegevens die relevant zijn voor in-/uitsluitingscriteria, te weten voordiagnose, operaties, medicijngebruik en bezoekinformatie.

   Geïdentificeerde kandidaten zullen per brief worden gecontacteerd. Indien patiënten niet reageren op de brief, wordt telefonisch contact met hen opgenomen.

   Voordat schriftelijke toestemming wordt gegeven, zullen patiënten mondeling en schriftelijk worden geïnformeerd door het opgeleide onderzoekspersoneel, inclusief informatie over procedures, bezoeken, doel van het onderzoek en hun rechten als deelnemers.

   Huisartsen zullen per post worden gecontacteerd en worden gevraagd om waarschijnlijke kandidaten door te verwijzen naar de relevante studiesite (d.w.z. Hilleroed, Bispebjerg of Steno). De huisartsen en gediplomeerde podotherapeuten in de regio worden per standaardtekst geïnformeerd, in de vorm van een standaardbrief. De advertenties zijn in standaardteksten.

   Schriftelijke toestemming zal worden verkregen tijdens het inclusiebezoek door studiegerelateerd personeel. Patiënten moeten een schriftelijk toestemmingsformulier invullen, nadat ze mondelinge en schriftelijke informatie hebben ontvangen en tot 24 uur bedenktijd en de mogelijkheid hebben gekregen om een ​​persoonlijke beoordelaar mee te nemen om deel te nemen aan informatie- en screeningbezoeken. Als de patiënt meer bedenktijd nodig heeft, wordt er minimaal 24 uur na het eerste bezoek een vervolgafspraak gemaakt. Patiënten worden geïnformeerd dat ze hun toezegging om deel te nemen aan de studie altijd kunnen intrekken, zonder gevolgen voor hun verdere behandeling. Er worden geen studiegerelateerde procedures uitgevoerd totdat de geïnformeerde toestemming is ondertekend door de patiënt.

10. VERSPREIDING VAN RESULTATEN Het onderzoek is geïnitieerd door Peter Rossing. De gegevens zijn eigendom van de onderzoekers. Positieve, niet-overtuigende en negatieve onderzoeksresultaten zullen worden gepubliceerd in zowel nationale als internationale mondelinge en schriftelijke presentaties, evenals in door vakgenoten beoordeelde internationale wetenschappelijke tijdschriften. Als gegevens tegen verwachting niet worden gepubliceerd in internationale tijdschriften, worden zowel positieve als negatieve onderzoeksresultaten gepubliceerd op een openbare website, bijvoorbeeld www.clinicaltrials.gov.
11. PATIËNT INFORMATIE

11.1 Schriftelijke informatie Alle patiënten ontvangen gedetailleerde informatie over het project, schriftelijke informatie over hun rechten als deelnemers aan onderzoeksprojecten van de Deense ethische commissie31 en schriftelijke informatie over de procedure, mogelijke onbedoelde bijwerkingen en wat ze kunnen verwachten na de operatie.

11.2 Mondelinge informatie Alle patiënten worden in lekentaal geïnformeerd over de details van de operatie, mogelijke onbedoelde bijwerkingen en wat ze na de operatie kunnen verwachten.