Behandling av forestående sår assosiert med hammer-, mallet- og klotådeformasjoner i diabetikerpasienter (TODDIII)

1. STUDIERASJONALT Diabetes er en av de største medisinske utfordringene verden står overfor i dag. 12 % av verdens helsebudsjett brukes på diabetes, det vil si 673 milliarder dollar (585 milliarder euro). Det anslås at en underekstremitet amputeres på grunn av diabetes hvert 30. sekund. på global skala, og det er kjent at 85 % av alle amputasjoner utføres på grunn av et diabetisk sår1. I Danmark har 320.000 innbyggere en diabetesdiagnose, ytterligere 200.000 anslås å ha diabetes uten å vite det, og 750.000 har forstadier til diabetes2. Disse tallene har doblet seg de siste ti årene og er beregnet til å koste 86 millioner DKK per dag (eller 11,6 millioner euro om dagen)1. En av komplikasjonene til diabetes er "diabetisk fotsyndrom", som er et resultat av nevrologiske abnormiteter, vaskulære komplikasjoner eller en kombinasjon av de to. Kunnskap om årsakene til sykdommen har blitt samlet siden slutten av det nittende århundre3. De siste årene har forebyggende terapi vært i fokus for behandlingen, noe som har resultert i flere nasjonale og internasjonale retningslinjer4,5,6. Fokus har vært på utdanning i egenomsorg og bevissthet om risikofaktorer, kombinert med "Foot-at-Risk"-evaluering7, minst en gang i året og avlastende terapi laget og brukt av spesialisert personell3,4.

   Steno Diabetes Center København, Københavns Universitet, Danmark er et høyt spesialisert behandlingssenter med fokus på pasienten med diabetes. Til tross for optimalisert behandling for pasienter med diabetes, og at forekomsten av førstegangssår hos pasienter med type 1 og 2 diabetes er synkende, er forekomsten av førstegangssår fortsatt 2,6 og 8,7 pr. 1000 pasientår for henholdsvis type 1 og 28. Diabetiske fotsår har en kjent sammenheng med økt dødelighet, sykelighet og økonomisk belastning9,10,11, samtidig innledes de fleste amputasjoner hos pasienter med diabetes av et sår12.

   Hammer-, hammer- og klo-tå-deformiteter er noen av de vanligste deformitetene forbundet med diabetisk fotsyndrom. Prevalens er rapportert mellom 32 % og 46 %13,14. Disse deformitetene er prediktorer for diabetiske fotsår15,16. Det er flere teorier om etiologien til hammer-, hammer- og klotådeformasjoner - de tre klassiske deformitetene til tærne. Hos diabetikerpasienter er den klassiske teorien basert på nevropati (nerveskade assosiert med diabetes og andre sykdommer), som resulterer i indre muskeldysfunksjon (muskler i foten), endringer som fører til ubalanse mellom bøye- og ekstensorsener, som i sving fører til hyperekstensjon av metatarsophalangeal (MTP) ledd og/eller fleksjon i interfalangeale ledd (IP), som fører til de tre klassiske deformitetene i tærne. Den nevropatiske teorien er ikke tilstrekkelig til å forklare hele omfanget av problem 4, og andre teorier har blitt foreslått17. Hos den ikke-diabetespasienten er den nevropatiske forklaringen ikke levedyktig, men forklaringene sentrerer fortsatt om en ubalanse mellom indre og ytre muskulatur, som følge av deformiteter i foten enten som flexor-substitusjon eller stabiliseringsdeformiteter18. Deformitetene endrer trykket på den plantare delen av foten19. Disse endringene i trykk gjør spesifikke kontaktpunkter forkjærlighetssteder for sår. Områdene er blitt beskrevet som sår på tåtuppen, sår på cock-up, kyssesår og plantar metatarsal sår20.

   Behandlingen av hammer-, hammer- og klotådeformasjoner ved diabetes har klassisk bestått av avlastning i form av sko, innleggssåler og/eller ortose (dvs. silikonavstandsstykker, filtputer etc.) eller flexorsenetenotomi (skjærende sener) utført med skalpell. Det er utført flere studier på flexor-tenotomier utført med skalpell21,22; alle har rapportert akseptable eller positive resultater på sårheling og lave komplikasjonsrater, inkludert en studie fra vårt eget institutt23. På Diabetic Foot Study Group 2018 presenterte vi upubliserte resultater fra en studie som viser at tenotomi utført med nål har sammenlignbare resultater med den klassiske skalpellen. Det har imidlertid, så vidt vi vet, ikke blitt publisert noen studie som sammenligner konservativ behandling med kirurgisk tilnærming til disse deformitetene, enn si randomiserte kontrollerte studier (RCT).

2. HVA TILLEGGER DENNE PRØVEN TIL AKTUELL KUNNSKAP? Dette er så vidt vi vet den første RCT som ser på flexor-tenotomier som en forebyggende behandling, og/eller sammenlignet med konservativ behandling. Samtidig er dette den første studien som ser på nålefleksortenotomier, i motsetning til de klassiske tenotomiene utført med skalpell.
3. HYPOTESE Vi antar at behandling av hammer-, hammer- og klotådeformiteter hos pasienter med type 1 og 2 diabetes, og forestående sår (definert som negleforandringer og hyperkallositeter på forkjærlighetsstedene for sår assosiert med hammer-, hammer- og klotådeformiteter) med nål tenotomi er en trygg og effektiv behandling, og overlegen sammenlignet med avlastende (konservativ) behandling utført med silisiummellomstykke, innleggssåler, filt og/eller terapeutiske sandaler

4. MÅL Målet med RCT er å evaluere effekten av nåletenotomi ved behandling av forestående sår assosiert med hammer-, hammer- og klotådeformiteter.

   Studien er designet som en prospektiv RCT som sammenligner nåletenotomi med konservativ behandling, for pasienter med deformiteter og forestående sår assosiert med de tre deformitetene.

   Primært endepunkt vil være antall nye sår som påløper, definert som sår assosiert med hammer-, hammer- og klotådeformiteter, plassert på behandlet fot.

   Sekundære endepunkter vil være komplikasjoner: infeksjoner (definert som lidelse assosiert med prosedyre eller sår, som er diagnostisert som infeksjon av behandlende helsepersonell), overføringslesjoner (definert som forestående sår eller faktiske sår på anatomiske steder assosiert med hammer, klubbe og klotær i pasienter med diabetes, på ubehandlede hammer-, hammer- og klotær etter kirurgisk behandling), mindre amputasjoner (definert som amputasjoner under ankelnivå), større amputasjoner (definert som amputasjoner på eller over ankelnivå).

5. STUDIE I 5.1 Design En prospektiv RCT som involverer pasienter med diabetes samt en av de tre deformitetene og et forestående sår assosiert med de nevnte deformitetene. Ved randomisering vil pasienter bli allokert til enten konservativ behandling eller tenotomi utført med nål.

   5.2 Statistisk analyseplan Prøvestørrelse Beregningen er gjort med en type 1 feilrate på 5 %, og en potens på 80 %. Det primære endepunktet er antall nye sår som oppstår.

   I den generelle diabetikerpopulasjonen er livstidsprevalens av diabetiske sår rapportert til 15-25 %24, den årlige forekomsten i samme gruppe er 6 %. Denne studien fokuserer på pasienter med en deformitet rapportert å ha et fareforhold på 1,525, og tegn på et forestående sår som kallusdannelse, som er rapportert med en relativ risiko på 1126. Forekomsten av nye diabetiske fotsår påført av studiepopulasjonen er satt til 10 %, i henhold til de ovennevnte betraktningene.

   Forekomsten i intervensjonsgruppen er satt til 6 %, så forventet reduksjon i insidensen er 4 % sammenlignet med forekomsten i kontrollgruppen som som nevnt ovenfor er satt til 10 %.

   Imidlertid er tallene for forekomst av nye diabetiske fotsår en usikker størrelse, spesielt når man ser på den spesifikke gruppen vi ser på, derfor er standardavviket satt til 10.

   Kalkulatoren som brukes er en 2 midler, 2 prøver, 2-sidig likhetskalkulator. Formelen er 18 Med de ovenfor beskrevne parametrene er prøvestørrelsen 98 pasienter, som på grunn av et forventet frafall på 10 % vil bli utvidet til 110 pasienter.

6. PERSPEKTIV Resultatene av disse studiene vil tillate oss å vurdere om det er en klinisk fordel ved å utføre forebyggende tenotomier. Flere studier har vist at tenotomier utført med skalpell er trygge, og at de fleste pasienter fortsetter å lege sårene sine, men ingen har sammenlignet tenotomier med standardbehandling, og ingen studier har sett på tenotomier som en forebyggende behandling mot nye sår. Vår hypotese er at pasienter med forestående sår assosiert med hammer-, hammer- og klotådeformiteter vil ha lavere forekomst av nye sår assosiert med hammer-, hammer- og klotådeformiteter. Samtidig viser upubliserte data fra vårt institutt at tenotomier utført med nål har sammenlignbare resultater med tenotomier utført med skalpell. De økonomiske perspektivene er store dersom en forebyggende minimalinvasiv prosedyre, som kan utføres i det daglige kliniske arbeidet, med et minimalt kirurgisk teknikkbehov, kan føre til betydelige reduksjoner i forekomst av nye sår.

7. KVALITETSKONTROLL OG OVERVÅKING Studiene vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen, International Council for Harmonization of Technical requirements for pharmaceuticals for human use (ICH) Guidelines for good Clinical Practice (GCP)27. og etter godkjenning av Den nationale komité for helseforskningsetisk og dataovervåkingsrådet i Danmark. Studien vil bli registrert på http://www.clinicaltrials.gov/.

   Tillatelse for en tredjeperson til å få tilgang til pasientdata vil bli innhentet ved screeningbesøk. Etterforskere vil gi tilgang til kildedata og relevante dokumenter i forbindelse med overvåking, inspeksjoner og revisjoner til alle relevante myndigheter.

8. ETISKE HENSYN OG DATASIKKERHET Studien vil bli utført i samsvar med de etiske prinsippene som har sitt opphav i Helsinki-erklæringen 1996 og prinsippene i GCP28. prøve, og deres retningslinjer vil bli fulgt gjennom hele prosessen. Pasienter vil motta muntlig og skriftlig informasjon om studien før de blir pålagt å signere et informert samtykkeerklæring.

   8.2 Bruk og beskyttelse av personopplysninger Riktig godkjenning fra det danske datatilsynet vil bli innhentet før studien starter, og deres retningslinjer vil bli fulgt gjennom hele prosessen. Alle pasientopplysninger vil bli lagret og behandlet i samsvar med forordning 2016/679 fra EU-parlamentet om beskyttelse av fysiske personer med hensyn til behandling av personopplysninger og om fri flyt av slike data, datert 27. april 201629, og den danske endring av forskrift 2016/67930.

   8.3 Pasientperspektiv Pasienter som er registrert i denne studien vil motta en behandling som allerede er implementert i våre og flere andre klinikker, og de upubliserte dataene fra vår retrospektive studie og de tidligere publiserte dataene om tenotomier, peker mot at tenotomier er en sikker og effektiv behandling av hammer. , hammer og klotær. Pasienter som ikke mottar intervensjon i form av tenotomier i studien, vil få standard avlastning og magesårbehandling, og få tilbud om å gjennomgå tenotomi dersom et sår oppstår og tenotomi blir funnet relevant. Som konklusjon vil pasientene som er registrert i studien motta en behandling med potensielle fordeler for dem, og en lav risiko for komplikasjoner som gjør studien etisk forsvarlig.

9. REKRUTTERING Pasienter vil bli rekruttert og behandlet ved de tre studiestedene, Bispebjerg Hospital, Hillerød Hospital og Steno Diabetes Center Copenhagen. Helsepersonell (leger, sykepleiere og fotterapeuter) med daglig omsorg for pasienter med diabetes vil bli oppfordret til å se etter potensielle studiekandidater i poliklinikkene. Hvis noen potensielle kandidater blir funnet, vil pasientene motta skriftlig informasjon om prosjektet, spurt om vi kan kontakte dem angående studien og henvist til en av etterforskerne for videre screening. Ved henvisning til utreder vil kvalifikasjonskriterier bli bekreftet basert på informasjon fra pasientenes elektroniske journal (sundhedsplatformen). Pasientene vil heretter bli kontaktet på telefon. Dersom pasienter ikke svarer på telefonkontakt, vil de bli kontaktet per brev.

   I tillegg til den ovennevnte metoden, vil primæretterforsker gjennomføre en screening av pasienter som for tiden behandles ved de tre instituttene for kvalifiserte kandidater. Denne screeningen vil bli utført gjennom den elektroniske pasientjournalen (sundhedsplatformen). Dataene som screenes i pasientens elektroniske journal, inkluderer alle data som er relevante for inn-/eksklusjonskriterier, nemlig forutgående diagnose, operasjoner, legemiddelbruk og besøksinformasjon.

   Identifiserte kandidater vil bli kontaktet per brev. Dersom pasienter ikke svarer på brev, vil de bli kontaktet på telefon.

   Før skriftlig samtykke gis, vil pasientene bli informert muntlig og skriftlig av det utdannede studiepersonellet, inkludert informasjon om prosedyrer, besøk, mål med studien og deres rettigheter som deltakere.

   Allmennleger vil bli kontaktet per post og bedt om å henvise sannsynlige kandidater til relevant studiested (dvs. Hillerød, Bispebjerg eller Steno). Allmennlegene og autoriserte fotterapeuter i regionen vil bli informert med standardtekst, i form av et standardbrev. For å øke potensielle kandidater funnet, legger i relevante lokale aviser og i nasjonale magasiner. Annonsene vil være i standardtekster.

   Skriftlig samtykke vil bli innhentet ved inkluderingsbesøk av studierelatert personell. Pasienter vil bli pålagt å fylle ut skriftlig samtykkeskjema, etter at de har mottatt muntlig og skriftlig informasjon og fått inntil 24 timers vurdering og mulighet for å ta med en personlig bedømmer for å delta på informasjons- og screeningbesøk. Dersom pasienten trenger ekstra tid til å vurdere, vil det bli avtalt et oppfølgingsmøte minimum 24 timer etter første besøk. Pasientene informeres om at de alltid kan trekke tilbake forpliktelsen til å delta i studien, uten at det får konsekvenser for deres videre behandling. Ingen studierelaterte prosedyrer utføres før informert samtykke er signert av pasienten.

10. SPREDNING AV RESULTATER Studien er initiert av Peter Rossing. Data eies av etterforskerne. Positive, inkonklusive så vel som negative studieresultater vil bli publisert i både nasjonale og internasjonale muntlige og skriftlige presentasjoner samt fagfellevurderte internasjonale vitenskapelige tidsskrifter. Dersom data mot forventning ikke publiseres i internasjonale tidsskrifter, vil positive så vel som negative studieresultater bli publisert på en offentlig nettside, for eksempel www.clinicaltrials.gov.
11. PASIENTINFORMASJON

11.1 Skriftlig informasjon Alle pasienter vil motta informasjon om prosjektet, skriftlig informasjon om deres rettigheter som deltakere i forskningsprosjekter fra den danske etiske komité31, og skriftlig informasjon om prosedyren, potensielle utilsiktede bivirkninger og hva de kan forvente etter operasjonen.

11.2 Verbal informasjon Alle pasienter vil bli informert i lekmannsvilkår om detaljene rundt operasjonene, potensielle utilsiktede bivirkninger og hva de kan forvente etter operasjonen.