Léčba hrozících vředů spojených s deformacemi kladiva, paličky a drápu u diabetiků (TODDIII)

1. STUDY RATIONAL Diabetes je jednou z největších lékařských výzev, kterým dnešní svět čelí. Na diabetes se vydává 12 % světového rozpočtu na zdravotnictví, což je 673 miliard USD (585 miliard eur). Odhaduje se, že v důsledku cukrovky je každých 30 sekund amputována dolní končetina. v celosvětovém měřítku a je známo, že 85 % všech amputací se provádí kvůli diabetickému vředu1. V Dánsku má 320 000 občanů diagnostikovaný diabetes, odhaduje se, že dalších 200 000 má diabetes nevědomky a 750 000 má předběžná stádia diabetu2. Tato čísla se za posledních deset let zdvojnásobila a odhaduje se, že budou stát 86 milionů DKK denně (nebo 11,6 milionů eur denně)1. Jednou z komplikací diabetu je „syndrom diabetické nohy“, který je výsledkem neurologických abnormalit, vaskulárních komplikací nebo kombinací obou. Poznatky o příčinách onemocnění se shromažďují od konce devatenáctého století3. V posledních letech se léčba zaměřuje na preventivní terapii, což vede k několika národním a mezinárodním doporučením4,5,6. Důraz byl kladen na vzdělávání v oblasti sebepéče a povědomí o rizikových faktorech, v kombinaci s hodnocením „Foot-at-Risk“7, alespoň jednou ročně a terapií odlehčení vytvořenou a aplikovanou specializovaným personálem3,4.

   Steno Diabetes Center Copenhagen, University of Copenhagen, Dánsko je vysoce specializované léčebné zařízení zaměřené na pacienty s diabetem. I přes optimalizovanou léčbu pro pacienty s diabetem a skutečnost, že výskyt prvoincidenčních vředů u pacientů s diabetem 1. a 2. typu klesá, je incidence prvohorních vředů stále 2,6 a 8,7 procenta. 1000 pacientoroků pro typ 1 a 2, v tomto pořadí8. Diabetické vředy nohy mají známou souvislost se zvýšenou mortalitou, morbiditou a ekonomickou zátěží9,10,11, zároveň většině amputací u pacientů s diabetem vřed předchází12.

   Deformace kladiva, paličky a drápových prstů jsou některé z nejčastějších deformit spojených se syndromem diabetické nohy. Prevalence byla hlášena mezi 32 % a 46 %13,14. Tyto deformity jsou prediktory diabetických vředů nohy15,16. Existuje několik teorií o etiologii deformací kladívkových, paličkových a drápových prstů – tří klasických deformit prstů. U pacientů s diabetem je klasická teorie založena na neuropatii (poškození nervů spojené s cukrovkou a dalšími onemocněními), která má za následek vnitřní dysfunkci svalů (svalů nohy), změny, které vedou k nerovnováze mezi šlachami flexorů a extenzorů, což v obrat vede k hyperextenzi metatarzofalangeálního (MTP) kloubu a/nebo flexi v interfalangeálních kloubech (IP), což vede ke třem klasickým deformitám prstů. Neuropatická teorie nestačí k vysvětlení celého rozsahu problému 4 a byly navrženy jiné teorie17. U nediabetického pacienta není neuropatické vysvětlení životaschopné, ale vysvětlení se stále soustřeďuje na nerovnováhu mezi vnitřní a vnější svalovinou, která je důsledkem deformit nohy buď jako flexor-substituční nebo stabilizační deformity18. Deformity mění tlak na plantární aspekt nohy19. Tyto změny tlaku vytvářejí specifické kontaktní body predilekčními místy pro vředy. Místa byla popsána jako vředy na špičce prstu, vředy na krku, vředy z líbání a vředy na plantárních metatarzálních vředech20.

   Léčba deformací kladívkových, paličkových a drápových prstů u diabetu klasicky spočívala ve vykládání ve formě bot, vložek a/nebo ortéz (tj. silikonové distanční vložky, plstěné podložky atd.) nebo tenotomie flexorových šlach (přeříznutí šlach) provedená skalpelem. Bylo provedeno několik studií tenotomií flexorů prováděných skalpelem21,22; všichni uvedli přijatelné nebo pozitivní výsledky hojení vředů a nízkou míru komplikací, včetně jedné studie z našeho vlastního ústavu23. Na Diabetic Foot Study Group 2018 jsme prezentovali nepublikované výsledky studie ukazující, že tenotomie provedená jehlou má srovnatelné výsledky s klasickým skalpelem. Nicméně, pokud je nám známo, nebyla publikována žádná studie srovnávající konzervativní léčbu s chirurgickým přístupem k těmto deformitám, natož randomizované kontrolované studie (RCT).

2. CO TENTO ZKOUŠEK PŘIDÁ K AKTUÁLNÍM ZNALOSTÍM? Toto je podle našich znalostí první RCT zabývající se tenotomiemi flexorů jako preventivní léčbou a/nebo ve srovnání s konzervativní léčbou. Zároveň se jedná o první studii zabývající se tenotomiemi flexorů jehly, na rozdíl od klasických tenotomií prováděných skalpelem.
3. HYPOTÉZA Předpokládáme, že léčba deformací kladívkového, paličkového a drápového palce u pacientů s diabetem 1. a 2. typu a hrozících vředů (definovaných jako změny nehtů a hyperkalozity v predilekčních místech u vředů spojených s deformací kladívka, paličky a drápového palce) pomocí jehly tenotomie je bezpečná a účinná léčba a lepší ve srovnání s odlehčovací (konzervativní) léčbou provedenou silikonovou vložkou, vložkami, plstí a/nebo terapeutickými sandály

4. CÍL Cílem RCT je zhodnotit účinek jehlové tenotomie při léčbě hrozících vředů spojených s deformitami kladívka, paličky a drápu.

   Studie je navržena jako prospektivní RCT srovnávající tenotomii jehly s konzervativní léčbou u pacientů s deformitami a hrozícími vředy spojenými se třemi deformitami.

   Primárním cílovým parametrem bude počet nově vzniklých vředů, definovaných jako vředy spojené s deformitami kladívkového, paličkového a drápového prstu, umístěné na léčené noze.

   Sekundárními cílovými body budou komplikace: infekce (definované jako onemocnění spojené s výkonem nebo vředem, které je diagnostikováno jako infekce ošetřujícím lékařem), přenosové léze (definované jako hrozící vředy nebo skutečné vředy na anatomických místech souvisejících s kladívkem, paličkou a drápovými prsty pacienti s diabetem, na neléčených kladívkových, paličkových a drápových prstech po chirurgické léčbě), menší amputace (definované jako amputace pod úrovní kotníku), velké amputace (definované jako amputace na úrovni kotníku nebo nad úrovní kotníku).

5. STUDIE I 5.1 Design Prospektivní RCT zahrnující pacienty s diabetem a také s jednou ze tří deformit a hrozícím vředem spojeným se zmíněnými deformitami. Randomizací budou pacienti zařazeni buď ke konzervativní léčbě, nebo k tenotomii provedené jehlou.

   5.2 Plán statistické analýzy Velikost vzorku Výpočet se provádí s chybovostí typu 1 5 % a výkonem 80 %. Primárním cílovým parametrem je počet nově vzniklých vředů.

   V obecné populaci diabetiků byla celoživotní prevalence diabetických vředů hlášena 15–25 %24, roční incidence ve stejné skupině je 6 %. Tato studie se zaměřuje na pacienty s deformitou, u níž byl hlášen poměr rizika 1,525, a se známkami hrozícího vředu, jako je tvorba kalusu, která byla hlášena s relativním rizikem 1126. Výskyt nových diabetických vředů na noze vzniklých u studované populace je podle výše uvedených úvah stanoven na 10 %.

   Incidence v intervenční skupině je stanovena na 6 %, takže očekávané snížení incidence je 4 % ve srovnání s incidencí v kontrolní skupině, která je, jak je uvedeno výše, stanovena na 10 %.

   Čísla pro výskyt nových diabetických vředů na noze jsou však nejisté, zejména při pohledu na konkrétní skupinu, kterou sledujeme, proto je směrodatná odchylka stanovena na 10.

   Použitá kalkulačka je dvoustranná kalkulačka rovnosti se 2 průměry, 2 vzorky. Vzorec je 18 S výše popsanými parametry je velikost vzorku 98 pacientů, která se díky očekávanému výpadku 10 % rozšíří na 110 pacientů.

6. PERSPEKTIVA Výsledky těchto studií nám umožní vyhodnotit, zda existuje klinická výhoda provádění preventivních tenotomií. Několik studií ukázalo, že tenotomie prováděná skalpelem je bezpečná a že většina pacientů pokračuje v hojení svých vředů, ale žádná nesrovnávala tenotomie se standardní péčí a žádná studie se nezabývala tenotomiemi jako preventivní léčbou proti novým vředům. Naší hypotézou je, že u pacientů s hrozícími vředy spojenými s deformacemi kladívkového, paličkového a drápového prstu bude nižší výskyt nových vředů spojených s deformitami kladívkového, paličkového a drápového palce. Nepublikovaná data z našeho ústavu přitom ukazují, že tenotomie provedené jehlou mají srovnatelné výsledky jako tenotomie provedené skalpelem. Ekonomické perspektivy jsou obrovské, pokud preventivní minimálně invazivní výkon, který lze provádět v každodenní klinické práci, s minimálními požadavky na chirurgickou techniku, může vést k významnému snížení výskytu nových vředů.

7. KONTROLA KVALITY A MONITOROVÁNÍ Studie budou prováděny v souladu s Helsinskou deklarací, Mezinárodní radou pro harmonizaci technických požadavků na humánní léčiva (ICH) Pokyny pro správnou klinickou praxi (GCP)27. a po schválení Národním výborem pro etiku zdravotnického výzkumu a Radou pro monitorování dat v Dánsku. Studie bude registrována na http://www.clinicaltrials.gov/.

   Povolení pro přístup třetí osoby k údajům pacienta bude získáno při screeningové návštěvě. Vyšetřovatelé poskytnou přístup ke zdrojovým datům a relevantním dokumentům v souvislosti s monitorováním, kontrolami a audity všem příslušným orgánům.

8. ETICKÉ ÚVAHY A BEZPEČNOST ÚDAJŮ Studie bude provedena v souladu s etickými zásadami, které mají svůj původ v Helsinské deklaraci z roku 1996, a zásadami GCP28. zkušební a jejich pokyny budou dodržovány v průběhu celého procesu. Pacienti obdrží ústní a písemné informace o studii, než budou požádáni o podepsání informovaného souhlasu.

   8.2 Používání a ochrana osobních údajů Před zahájením studie bude získán příslušný souhlas od dánské agentury pro ochranu údajů a v průběhu celého procesu budou dodržovány její pokyny. Veškeré údaje pacientů budou uchovávány a bude s nimi nakládáno v souladu s nařízením Evropského parlamentu 2016/679 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů ze dne 27. dubna 201629 a dánským nařízením novela nařízení 2016/67930.

   8.3 Perspektiva pacienta Pacienti zařazení do této studie dostanou léčbu, která je již zavedena na naší a několika dalších klinikách, a nepublikovaná data z naší retrospektivní studie a dříve publikované údaje o tenotomích ukazují, že tenotomie jsou bezpečnou a účinnou léčbou kladiva. , palička a drápové prsty. Pacienti, kteří ve studii nedostanou intervenci ve formě tenotomií, dostanou standardní vyložení a léčbu vředů a bude jim nabídnuto, aby podstoupili tenotomii, pokud se vřed objeví a tenotomie bude shledána relevantní. Závěrem lze říci, že pacienti zařazení do studie obdrží léčbu s potenciálními přínosy pro ně a nízkým rizikem komplikací, díky nimž je studie eticky správná.

9. NÁBOR Pacienti budou přijímáni a léčeni ve třech studijních místech, nemocnici Bispebjerg, nemocnici Hilleroed a Steno Diabetes Center v Kodani. Zdravotníci (lékaři, sestry a pediatři) s každodenní péčí o pacienty s diabetem budou vyzváni, aby hledali potenciální uchazeče o studium v ​​ambulancích. Pokud se najdou nějací potenciální kandidáti, pacienti obdrží písemné informace o projektu, dotázaní se, zda je můžeme kontaktovat ohledně studie, a odkázáni na jednoho z výzkumníků k dalšímu screeningu. Po odeslání zkoušejícímu budou kritéria způsobilosti potvrzena na základě informací z elektronického záznamu pacienta (sundhedsplatformen). Pacienti budou následně telefonicky kontaktováni. Pokud pacienti nereagují na telefonický kontakt, budou kontaktováni dopisem.

   Kromě výše uvedené metody primární zkoušející provede screening pacientů, kteří jsou v současné době léčeni ve třech ústavech pro vhodné kandidáty. Tento screening bude prováděn prostřednictvím elektronického záznamu pacienta (sundhedsplatformen). Data, která jsou prověřována v elektronickém záznamu pacienta, zahrnují všechna data relevantní pro kritéria zařazení/vyloučení, jmenovitě předchozí diagnózu, operace, užívání léků a informace o návštěvách.

   Vybraní kandidáti budou kontaktováni dopisem. Pokud pacienti na dopis nereagují, budou kontaktováni telefonicky.

   Před udělením písemného souhlasu budou pacienti ústně a písemně informováni vyškoleným personálem studie, včetně informací o postupech, návštěvách, cíli studie a jejich právech jako účastníků.

   Praktičtí lékaři budou kontaktováni poštou a požádáni, aby odkázali pravděpodobné kandidáty na příslušné studijní místo (tj. Hilleroed, Bispebjerg nebo Steno). Praktičtí lékaři a licencovaní podiatři v regionu budou informováni standardním textem ve formě standardního dopisu Pro zvýšení počtu nalezených potenciálních kandidátů, dodává v příslušných místních novinách a v celostátních časopisech. Inzeráty budou ve standardních textech.

   Písemný souhlas bude získán při zařazovací návštěvě pracovníků souvisejících se studií. Pacienti budou muset vyplnit formulář písemného souhlasu poté, co obdrží ústní a písemné informace a bude jim umožněno až 24hodinové posouzení a možnost přivést osobního hodnotitele k účasti na informačních a screeningových návštěvách. Pokud pacient potřebuje více času na zvážení, bude sjednána následná schůzka minimálně 24 hodin po první návštěvě. Pacienti jsou informováni, že svůj závazek účastnit se studie mohou kdykoli odvolat, aniž by to mělo důsledky pro jejich další léčbu. Dokud pacient nepodepíše informovaný souhlas, neprovádějí se žádné postupy související se studií.

10. ŠÍŘENÍ VÝSLEDKŮ Studii inicioval Peter Rossing. Data jsou ve vlastnictví vyšetřovatelů. Pozitivní, neprůkazné i negativní výsledky studie budou publikovány v národních i mezinárodních ústních a písemných prezentacích a také v recenzovaných mezinárodních vědeckých časopisech. Pokud nebudou data oproti očekáváním publikována v mezinárodních časopisech, budou pozitivní i negativní výsledky studie zveřejněny na veřejné webové stránce, například www.clinicaltrials.gov.
11. INFORMACE PRO PACIENTA

11.1 Písemné informace Všichni pacienti obdrží podrobné informace o projektu, písemné informace o svých právech účastníků výzkumných projektů od dánské etické komise31 a písemné informace o postupu, potenciálních nezamýšlených vedlejších účincích a tom, co lze očekávat po operaci.

11.2 Verbální informace Všichni pacienti budou laicky informováni o podrobnostech operací, potenciálních nezamýšlených vedlejších účincích a o tom, co lze po operaci očekávat.