Behandling av förestående sår associerade med hammar-, mallet- och klotådeformiteter i diabetikerpatienter (TODDIII)

1. STUDIE RATIONELL Diabetes är en av de största medicinska utmaningarna som världen står inför idag. 12 % av världens hälsobudget spenderas på diabetes, det vill säga 673 miljarder USD (585 miljarder euro). Det uppskattas att en nedre extremitet amputeras på grund av diabetes var 30:e sek. på global skala, och det är känt att 85 % av alla amputationer utförs på grund av ett diabetiskt sår1. I Danmark har 320 000 medborgare en diabetesdiagnos, ytterligare 200 000 beräknas ha diabetes omedvetet och 750 000 har förstadier till diabetes2. Dessa siffror har fördubblats under de senaste tio åren och beräknas kosta 86 miljoner DKK per dag (eller 11,6 miljoner euro om dagen)1. En av komplikationerna till diabetes är "diabetisk fotsyndrom", som är ett resultat av neurologiska avvikelser, vaskulära komplikationer eller en kombination av de två. Kunskap om orsakerna till sjukdomen har samlats in sedan slutet av artonhundratalet3. De senaste åren har förebyggande terapi stått i fokus för behandlingen, vilket resulterat i flera nationella och internationella riktlinjer4,5,6. Fokus har legat på utbildning i egenvård och medvetenhet om riskfaktorer, kombinerat med "Foot-at-Risk"-utvärdering7, minst en gång om året och avlastningsterapi utformad och tillämpad av specialiserad personal3,4.

   Steno Diabetes Center Köpenhamn, Köpenhamns universitet, Danmark är en högspecialiserad behandlingsinrättning med fokus på patienten med diabetes. Trots optimerad behandling för patienter med diabetes, och det faktum att förekomsten av förstagångssår hos patienter med typ 1 och 2 diabetes minskar, är förekomsten av förstagångssår fortfarande 2,6 och 8,7 per. 1000 patientår för typ 1 respektive 28. Diabetiska fotsår har ett känt samband med ökad mortalitet, sjuklighet och ekonomisk börda9,10,11, samtidigt föregås de flesta amputationer hos patienter med diabetes av ett sår12.

   Hammar-, mallet- och klo-tå-deformiteter är några av de vanligaste missbildningarna som är förknippade med diabetisk fotsyndrom. Prevalens har rapporterats mellan 32 % och 46 %13,14. Dessa missbildningar är prediktorer för diabetiska fotsår15,16. Det finns flera teorier om etiologin för hammar-, klubb- och klotådeformiteter - de tre klassiska deformiteterna av tårna. I diabetikerpatienter är den klassiska teorin baserad på neuropati (nervskada i samband med diabetes och andra sjukdomar), vilket resulterar i inre muskeldysfunktion (fotmuskler), förändringar som leder till obalans mellan flexor- och extensorsenorna, vilket i vändning leder till hyperextension av metatarsofalangealleden (MTP) och/eller flexion i interfalangeallederna (IP), vilket leder till de tre klassiska deformiteterna av tårna. Den neuropatiska teorin är inte tillräcklig för att förklara hela omfattningen av problem 4, och andra teorier har föreslagits17. Hos den icke-diabetespatient är den neuropatiska förklaringen inte genomförbar, men förklaringarna fokuserar fortfarande på en obalans mellan in- och extrinsik muskulatur, till följd av deformiteter i foten antingen som flexor-substitution eller stabiliseringsdeformiteter18. Deformiteterna förändrar trycket på fotens plantaraspekt19. Dessa tryckförändringar gör att specifika kontaktpunkter förkärleksställen för sår. Platserna har beskrivits som sår på tåspetsen, cock-up sår, kyssar sår och plantar metatarsal sår20.

   Behandlingen av hammare, hammare och klotådeformiteter vid diabetes har klassiskt bestått av avlastning i form av skor, innersulor och/eller ortos (dvs. silikondistanser, filtkuddar etc.) eller böjsenotomi (skär senor) utförd med skalpell. Flera studier på flexor-tenotomier utförda med skalpell har utförts21,22; alla har rapporterat acceptabla eller positiva resultat på sårläkning och låga komplikationsfrekvenser, inklusive en studie från vårt eget institut23. På Diabetic Foot Study Group 2018 presenterade vi opublicerade resultat från en studie som visar att tenotomi gjord med nål har jämförbara resultat med den klassiska skalpellen. Däremot har ingen studie, såvitt vi vet, publicerats som jämför konservativ behandling med kirurgisk metod för dessa missbildningar, än mindre randomiserade kontrollerade studier (RCT).

2. VAD TILLFÖR DENNA PRÖVNING TILL AKTUELL KUNSKAP? Detta är såvitt vi vet den första RCT som tittar på flexor-tenotomier som en förebyggande behandling och/eller jämfört med konservativ behandling. Samtidigt är detta den första studien som tittar på nålflexor-tenotomier, i motsats till de klassiska tenotomierna gjorda med skalpell.
3. HYPOTES Vi antar att behandling av hammar-, klubb- och klotådeformiteter hos patienter med typ 1- och 2-diabetes och överhängande sår (definierade som nagelförändringar och hyperkallositeter vid förkärleksställena för sår associerade med hammar-, klubb- och klotådeformiteter) med nål tenotomi är en säker och effektiv behandling och överlägsen jämfört med avlastande (konservativ) behandling gjord av silikondistans, innersulor, filt och/eller terapeutiska sandaler

4. SYFTE Syftet med RCT är att utvärdera effekten av nåltenotomi vid behandling av överhängande sår i samband med hammar-, klubba- och klotådeformiteter.

   Studien är utformad som en prospektiv RCT som jämför nåltenotomi med konservativ behandling, för patienter med missbildningar och överhängande sår associerade med de tre missbildningarna.

   Primär endpoint kommer att vara antalet nya sår som uppstår, definierade som sår associerade med hammare, hammare och klotådeformiteter, placerade på behandlad fot.

   Sekundära effektmått kommer att vara komplikationer: infektioner (definieras som sjukdom associerad med ingrepp eller sår, som diagnostiseras som infektion av vårdpersonal), överföringsskador (definieras som överhängande sår eller faktiska sår på anatomiska platser associerade med hammare, klubbor och klotårer i patienter med diabetes, på obehandlade hammar-, hammar- och klotår efter kirurgisk behandling), mindre amputationer (definieras som amputationer under fotledsnivå), större amputationer (definieras som amputationer på eller över fotledsnivå).

5. STUDIE I 5.1 Design En prospektiv RCT som involverar patienter med diabetes samt en av de tre deformiteterna och ett förestående sår i samband med de nämnda missbildningarna. Genom randomisering kommer patienter att tilldelas antingen konservativ behandling eller tenotomi utförd med nål.

   5.2 Statistisk analysplan Provstorlek Beräkningen görs med en typ 1 felfrekvens på 5 % och en effekt på 80 %. Det primära effektmåttet är antalet nya sår som uppstått.

   I den allmänna diabetikerpopulationen har livstidsprevalensen av diabetiska sår rapporterats till 15-25 %24, den årliga incidensen i samma grupp är 6 %. Denna studie fokuserar på patienter med en missbildning som rapporterats ha en riskkvot på 1,525 och tecken på ett förestående sår som kallusbildning, vilket har rapporterats med en relativ risk på 1126. Incidensen av nya diabetiska fotsår som ådras av studiepopulationen är satt till 10 %, enligt ovan nämnda överväganden.

   Incidensen i interventionsgruppen är satt till 6 %, så den förväntade minskningen av incidensen är 4 % jämfört med incidensen i kontrollgruppen som som ovan nämnts är satt till 10 %.

   Siffrorna för incidens av nya diabetiska fotsår är dock en osäker storlek, särskilt när man tittar på den specifika grupp vi tittar på, därför är standardavvikelsen satt till 10.

   Kalkylatorn som används är en 2-medel, 2 exempel, 2-sidig jämställdhetsräknare. Formeln är 18 Med de ovan beskrivna parametrarna är urvalsstorleken 98 patienter, vilket på grund av ett förväntat bortfall på 10 % kommer att utökas till 110 patienter.

6. PERSPEKTIV Resultaten av dessa studier kommer att tillåta oss att utvärdera om det finns en klinisk fördel med att utföra förebyggande tenotomier. Flera studier har visat att tenotomier gjorda med skalpell är säkra och att de flesta patienter fortsätter att läka sina sår, men ingen har jämfört tenotomier med standardvård, och inga studier har tittat på tenotomier som en förebyggande behandling mot nya sår. Vår hypotes är att patienter med överhängande sår i samband med hammar-, klubba- och klotådeformiteter kommer att ha en lägre förekomst av nya sår i samband med hammar-, klubb- och klotådeformiteter. Samtidigt visar opublicerade data från vårt institut att tenotomier gjorda med nål har jämförbara resultat som tenotomier gjorda med skalpell. De ekonomiska perspektiven är stora om ett förebyggande minimalinvasivt ingrepp, som kan utföras i det dagliga kliniska arbetet, med ett minimalt kirurgiskt teknikbehov, kan leda till betydande minskningar av förekomsten av nya sår.

7. KVALITETSKONTROLL OCH ÖVERVAKNING Studierna kommer att utföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen, Internationella rådet för harmonisering av tekniska krav för läkemedel för humant bruk (ICH) riktlinjer för god klinisk praxis (GCP)27. och efter godkännande av National Committee on Health Research Ethics och Data Monitoring Board i Danmark. Studien kommer att registreras på http://www.clinicaltrials.gov/.

   Tillstånd för en tredje person att få tillgång till patientdata erhålls vid screeningbesök. Utredarna kommer att ge tillgång till källdata och relevanta dokument i samband med övervakning, inspektioner och revisioner till alla relevanta myndigheter.

8. ETISKA ÖVERVÄGANDEN OCH DATASÄKERHET Studien kommer att genomföras i enlighet med de etiska principer som har sitt ursprung i Helsingforsdeklarationen 1996 och principerna för GCP28. 8.1 Etisk kommittés godkännande Lämpligt godkännande från en lokal dansk etisk kommitté kommer att erhållas innan test, och deras riktlinjer kommer att följas under hela processen. Patienterna kommer att få muntlig och skriftlig information om studien innan de måste underteckna ett informerat samtycke.

   8.2 Användning och skydd av personuppgifter Lämpligt godkännande från den danska dataskyddsmyndigheten kommer att erhållas innan studien påbörjas, och deras riktlinjer kommer att följas under hela processen. Alla patientuppgifter kommer att lagras och behandlas i enlighet med förordning 2016/679 från EU-parlamentet om skydd av fysiska personer med avseende på behandling av personuppgifter och om fri rörlighet för sådana uppgifter, daterad 27 april 201629, och den danska ändring av förordning 2016/67930.

   8.3 Patientperspektiv Patienter som är inskrivna i denna studie kommer att få en behandling som redan är implementerad på vår och flera andra kliniker, och de opublicerade data från vår retrospektiva studie och tidigare publicerade data om tenotomier pekar mot att tenotomier är en säker och effektiv behandling av hammare , klubba och klotår. Patienter som inte får intervention i form av tenotomier i studien kommer att få standardavlastning och sårbehandling och erbjudas att genomgå tenotomi om ett sår uppstår och tenotomi befinns relevant. Sammanfattningsvis kommer patienterna som ingår i studien att få en behandling med potentiella fördelar för dem och en låg risk för komplikationer som gör studien etiskt sund.

9. REKRYTERING Patienter kommer att rekryteras och behandlas vid de tre studieplatserna, Bispebjerg Hospital, Hillerød Hospital och Steno Diabetes Center Copenhagen. Vårdpersonal (läkare, sjuksköterskor och fotterapeuter) med daglig vård av patienter med diabetes kommer att uppmuntras att leta efter potentiella studiekandidater i poliklinikerna. Om några potentiella kandidater hittas kommer patienter att få skriftlig information om projektet, fråga om vi kan kontakta dem angående studien och hänvisa till en av utredarna för vidare screening. Vid remiss till utredare kommer behörighetskriterier att bekräftas baserat på information från patienternas elektroniska journal (sundhedsplatformen). Patienterna kommer härefter att kontaktas per telefon. Om patienter inte svarar på kontakt per telefon kontaktas de per brev.

   Utöver den ovan nämnda metoden kommer primärutredaren att genomföra en screening av patienter som för närvarande behandlas vid de tre instituten för kvalificerade kandidater. Denna screening kommer att genomföras genom patientens elektroniska journal (sundhedsplatformen). De uppgifter som screenas i patientens elektroniska journal inkluderar alla uppgifter som är relevanta för in-/exklusionskriterier, nämligen förhandsdiagnostik, operationer, läkemedelsanvändning och besöksinformation.

   Identifierade kandidater kommer att kontaktas per brev. Om patienter inte svarar på brev kommer de att kontaktas per telefon.

   Innan skriftligt medgivande ges kommer patienterna att informeras muntligt och skriftligt av den utbildade studiepersonalen, inklusive information om procedurer, besök, mål med studien och deras rättigheter som deltagare.

   Allmänläkare kommer att kontaktas via post och ombeds att hänvisa troliga kandidater till relevant studieplats (dvs. Hillerød, Bispebjerg eller Steno). Allmänläkare och legitimerade fotterapeuter i regionen kommer att informeras genom standardtext, i form av ett standardbrev. För att öka potentiella kandidater som hittas, tillägg i relevanta lokala tidningar och i nationella tidskrifter. Annonserna kommer att vara i standardtexter.

   Skriftligt samtycke kommer att erhållas vid inkluderingsbesök av studierelaterad personal. Patienter kommer att behöva fylla i skriftligt samtyckesformulär, efter att de har fått muntlig och skriftlig information och fått upp till 24 timmars övervägande och möjlighet att ta med en personlig bedömare för att delta vid informations- och screeningbesök. Om patienten behöver ytterligare tid att överväga kommer ett uppföljningsmöte att ordnas minst 24 timmar efter första besöket. Patienterna informeras om att de alltid kan dra tillbaka sitt åtagande att delta i studien, utan konsekvenser för deras fortsatta behandling. Inga studierelaterade procedurer görs förrän informerat samtycke har undertecknats av patienten.

10. SPRIDNING AV RESULTAT Studien är initierad av Peter Rossing. Data ägs av utredarna. Positiva, ofullständiga såväl som negativa studieresultat kommer att publiceras i både nationella och internationella muntliga och skriftliga presentationer samt peer-reviewed internationella vetenskapliga tidskrifter. Om data mot förväntningar inte publiceras i internationella tidskrifter, kommer positiva såväl som negativa studieresultat att publiceras på en offentlig webbplats, till exempel www.clinicaltrials.gov.
11. PATIENTINFORMATION

11.1 Skriftlig information Alla patienter kommer att få information om projektet, skriftlig information om deras rättigheter som deltagare i forskningsprojekt från den danska etiska kommittén31 och skriftlig information om ingreppet, potentiella oavsiktliga biverkningar och vad de kan förvänta sig efter operationen.

11.2 Verbal information Alla patienter kommer att informeras i lekmannaspråk om detaljerna i operationerna, potentiella oavsiktliga biverkningar och vad de kan förvänta sig efter operationen.