Leczenie zagrażających owrzodzeń związanych z deformacjami palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych u pacjentów z cukrzycą (TODDIII)

1. STUDY RATIONAL Cukrzyca jest jednym z największych wyzwań medycznych, przed którymi stoi współczesny świat. Na cukrzycę wydaje się 12% światowego budżetu na zdrowie, czyli 673 miliardy dolarów (585 miliardów euro). Szacuje się, że co 30 sekund z powodu cukrzycy amputowana jest kończyna dolna. w skali globalnej, a wiadomo, że 85% wszystkich amputacji wykonywanych jest z powodu wrzodu cukrzycowego1. W Danii 320 000 obywateli ma zdiagnozowaną cukrzycę, szacuje się, że dodatkowe 200 000 ma cukrzycę nieświadomie, a 750 000 ma cukrzycę w stadium wstępnym2. Liczby te podwoiły się w ciągu ostatnich dziesięciu lat i szacuje się, że kosztują 86 mln DKK dziennie (czyli 11,6 mln euro dziennie)1. Jednym z powikłań cukrzycy jest „zespół stopy cukrzycowej”, który jest wynikiem nieprawidłowości neurologicznych, powikłań naczyniowych lub ich kombinacji. Wiedzę o przyczynach choroby zbierano od końca XIX wieku3. W ostatnich latach w centrum uwagi leczenia znalazła się terapia zapobiegawcza, co zaowocowało kilkoma krajowymi i międzynarodowymi wytycznymi4,5,6. Skoncentrowano się na edukacji w zakresie samoopieki i świadomości czynników ryzyka, połączonej z oceną „stopy zagrożonej”7 przynajmniej raz w roku oraz terapią odciążającą opracowaną i stosowaną przez wyspecjalizowany personel3,4.

   Steno Diabetes Centre Copenhagen, University of Copenhagen, Dania to wysokospecjalistyczna placówka lecznicza skupiająca się na pacjencie z cukrzycą. Pomimo zoptymalizowanego leczenia chorych na cukrzycę i zmniejszającej się częstości występowania owrzodzeń po raz pierwszy u chorych na cukrzycę typu 1 i 2, częstość występowania owrzodzeń po raz pierwszy wynosi 2,6 i 8,7 proc. 1000 pacjentolat odpowiednio dla typu 1 i 28. Owrzodzenia stopy cukrzycowej mają znany związek ze zwiększoną śmiertelnością, zachorowalnością i obciążeniem ekonomicznym9,10,11, jednocześnie większość amputacji u pacjentów z cukrzycą jest poprzedzona owrzodzeniem12.

   Deformacje młoteczkowate, młotkowate i szponiaste to jedne z najczęstszych deformacji związanych z zespołem stopy cukrzycowej. Częstość występowania została zgłoszona między 32% a 46%13,14. Deformacje te są predyktorami owrzodzeń stopy cukrzycowej15,16. Istnieje kilka teorii na temat etiologii deformacji palców młotkowatych, koślawych i szponiastych – trzech klasycznych deformacji palców. W przypadku pacjentów z cukrzycą klasyczna teoria opiera się na neuropatii (uszkodzenie nerwów związane z cukrzycą i innymi chorobami), skutkującej wewnętrzną dysfunkcją mięśni (mięśni stopy), zmianami prowadzącymi do braku równowagi między ścięgnami zginaczy i prostowników, co w skręt prowadzi do przeprostu stawu śródstopno-paliczkowego (MTP) i/lub zgięcia w stawach międzypaliczkowych (IP), prowadząc do trzech klasycznych deformacji palców stóp. Teoria neuropatyczna nie wystarcza do wyjaśnienia pełnego zakresu problemu 4 i zaproponowano inne teorie17. U pacjenta bez cukrzycy wyjaśnienie neuropatyczne nie jest wykonalne, ale wyjaśnienia nadal koncentrują się na braku równowagi między mięśniami wewnętrznymi i zewnętrznymi, wynikającego z deformacji stopy w postaci substytucji zginaczy lub deformacji stabilizujących18. Deformacje zmieniają nacisk na podeszwową stronę stopy19. Te zmiany ciśnienia sprawiają, że określone punkty kontaktowe są miejscami predylekcyjnymi do powstawania wrzodów. Miejsca te zostały opisane jako owrzodzenia na czubkach palców, owrzodzenia typu cock-up, owrzodzenia całujące i owrzodzenia podeszwy śródstopia20.

   Leczenie deformacji palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych u chorych na cukrzycę klasycznie polegało na odciążaniu w postaci butów, wkładek i/lub ortez (tj. przekładki silikonowe, podkładki filcowe itp.) lub tenotomię ścięgien zginaczy (przecięcie ścięgien) skalpelem. Przeprowadzono kilka badań dotyczących tenotomii zginaczy wykonanych skalpelem21,22; wszystkie zgłosiły akceptowalne lub pozytywne wyniki gojenia się wrzodów i niskie wskaźniki powikłań, w tym jedno badanie przeprowadzone przez nasz własny instytut23. Podczas Diabetic Foot Study Group 2018 przedstawiliśmy niepublikowane wyniki badania, które wykazały, że tenotomia igłowa daje porównywalne wyniki z klasycznym skalpelem. Jednakże, według naszej wiedzy, nie opublikowano żadnego badania porównującego leczenie zachowawcze z chirurgicznym podejściem do tych deformacji, nie mówiąc już o badaniach z randomizacją (RCT).

2. CO TA PRÓBA DODAJE DO AKTUALNEJ WIEDZY? Według naszej wiedzy jest to pierwsze RCT, w którym tenotomie zginaczy traktuje się jako leczenie zapobiegawcze i/lub w porównaniu z leczeniem zachowawczym. Jednocześnie jest to pierwsze badanie dotyczące tenotomii zginaczy igłowych, w przeciwieństwie do klasycznych tenotomii wykonywanych skalpelem.
3. HIPOTEZA Stawiamy hipotezę, że leczenie deformacji palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2 oraz zbliżających się owrzodzeń (określanych jako zmiany paznokci i hiperzgrubienia w miejscach predylekcyjnych dla owrzodzeń związanych z deformacjami palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych) za pomocą igły tenotomia jest zabiegiem bezpiecznym i skutecznym, lepszym w porównaniu z zabiegiem odciążającym (zachowawczym) wykonywanym za pomocą dystansu silikonowego, wkładek, filcu i/lub sandałów terapeutycznych

4. CEL Celem RCT jest ocena wpływu tenotomii igłowej w leczeniu zbliżających się owrzodzeń związanych z deformacjami palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych.

   Badanie zostało zaprojektowane jako prospektywne RCT porównujące tenotomię igłową z leczeniem zachowawczym u pacjentów z deformacjami i zagrażającymi owrzodzeniami związanymi z trzema deformacjami.

   Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie liczba nowo powstałych owrzodzeń, zdefiniowanych jako owrzodzenia związane z deformacjami palców młotkowatych i szponiastych, umiejscowionych na leczonej stopie.

   Drugorzędowymi punktami końcowymi będą powikłania: infekcje (zdefiniowane jako dolegliwość związana z zabiegiem lub owrzodzenie, które jest diagnozowane jako infekcja przez lekarza), zmiany przenoszone (zdefiniowane jako zbliżające się owrzodzenia lub rzeczywiste owrzodzenia w miejscach anatomicznych związanych z palcami młotkowatymi, młotkowatymi i szponiastymi) pacjenci z cukrzycą, z nieleczonymi palcami młotkowatymi, młotkowatymi i szponiastymi po leczeniu chirurgicznym), drobne amputacje (określane jako amputacje poniżej poziomu kostki), duże amputacje (określane jako amputacje na poziomie kostki lub powyżej).

5. BADANIE I 5.1 Projekt Prospektywne RCT z udziałem pacjentów z cukrzycą oraz jedną z trzech deformacji i zagrażającym wrzodem związanym z wymienionymi deformacjami. W drodze randomizacji pacjenci zostaną przydzieleni do leczenia zachowawczego lub tenotomii wykonanej igłą.

   5.2 Plan analizy statystycznej Liczebność próby Obliczenia przeprowadza się przy poziomie błędu typu 1 na poziomie 5% i mocy na poziomie 80%. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest liczba nowo powstałych owrzodzeń.

   W ogólnej populacji chorych na cukrzycę częstość występowania owrzodzeń cukrzycowych w ciągu całego życia ocenia się na 15-25%24, a roczna zapadalność w tej samej grupie wynosi 6%. Badanie to koncentruje się na pacjentach z deformacją, dla której współczynnik ryzyka wynosi 1,525 oraz z objawami zbliżającego się owrzodzenia, takimi jak kalus, dla którego ryzyko względne wynosi 1126. Częstość występowania nowych owrzodzeń stopy cukrzycowej w badanej populacji szacuje się na 10%, zgodnie z powyższymi rozważaniami.

   Zapadalność w grupie interwencyjnej ustalono na 6%, więc przewidywane zmniejszenie zapadalności wynosi 4% w porównaniu z zapadalnością w grupie kontrolnej, która jak wyżej została ustalona na 10%.

   Jednak liczba przypadków występowania nowych owrzodzeń stopy cukrzycowej jest niepewna, zwłaszcza patrząc na konkretną grupę, na którą patrzymy, dlatego odchylenie standardowe ustalono na 10.

   Użyty kalkulator to 2 średnie, 2 próbki, 2-stronny kalkulator równości. Formuła to 18 Przy opisanych powyżej parametrach wielkość próby wynosi 98 pacjentów, która ze względu na oczekiwany spadek o 10% zostanie rozszerzona do 110 pacjentów.

6. PERSPEKTYWA Wyniki tych badań pozwolą nam ocenić, czy istnieje korzyść kliniczna z wykonywania profilaktycznych tenotomii. Kilka badań wykazało, że tenotomie wykonywane skalpelem są bezpieczne i że większość pacjentów leczy swoje wrzody, ale żadne z nich nie porównywało tenotomii ze standardową opieką i żadne badania nie traktowały tenotomii jako leczenia zapobiegawczego przeciwko nowym wrzodom. Nasza hipoteza jest taka, że ​​u pacjentów z zagrażającymi owrzodzeniami związanymi z deformacjami palców młotkowatych, młoteczkowatych i szponiastych rzadziej dochodzi do nowych owrzodzeń związanych z deformacjami palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych. Jednocześnie z niepublikowanych danych naszego instytutu wynika, że ​​tenotomie wykonywane igłą dają porównywalne wyniki do tenotomii wykonywanych skalpelem. Perspektywy ekonomiczne są ogromne, jeśli profilaktyczna, małoinwazyjna procedura, którą można wykonać w codziennej pracy klinicznej, przy minimalnych wymaganiach techniki chirurgicznej, może doprowadzić do znacznego zmniejszenia częstości występowania nowych owrzodzeń.

7. KONTROLA I MONITOROWANIE JAKOŚCI Badania będą prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską, Międzynarodową Radą Harmonizacji wymagań technicznych dla środków farmaceutycznych stosowanych u ludzi (ICH) Wytycznymi dobrej praktyki klinicznej (GCP)27. oraz po zatwierdzeniu przez The National Committee on Health Research Ethics i Data Monitoring Board w Danii. Badanie zostanie zarejestrowane na stronie http://www.clinicaltrials.gov/.

   Zgoda na dostęp osoby trzeciej do danych pacjenta zostanie uzyskana podczas wizyty przesiewowej. Śledczy zapewnią dostęp do danych źródłowych i odpowiednich dokumentów w związku z monitorowaniem, inspekcjami i audytami wszystkim właściwym organom.

8. WZGLĘDY ETYCZNE I BEZPIECZEŃSTWO DANYCH Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi, które wywodzą się z Deklaracji Helsińskiej z 1996 r. oraz zasadami GCP28 8.1 Zgoda komisji etycznej Odpowiednia zgoda lokalnej duńskiej komisji etycznej zostanie uzyskana przed rozpoczęciem badania procesu, a ich wytyczne będą przestrzegane przez cały proces. Pacjenci otrzymają ustne i pisemne informacje na temat badania, zanim zostaną poproszeni o podpisanie dokumentu świadomej zgody.

   8.2 Wykorzystanie i ochrona danych osobowych Odpowiednia zgoda duńskiej agencji ochrony danych zostanie uzyskana przed rozpoczęciem badania, a ich wytyczne będą przestrzegane przez cały proces. Wszystkie dane pacjentów będą przechowywane i przetwarzane zgodnie z Rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego 2016/679 w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych i w sprawie swobodnego przepływu takich danych z dnia 27 kwietnia 2016 r.29 oraz Duńskim nowelizacja rozporządzenia 2016/67930.

   8.3 Perspektywa pacjenta Pacjenci włączeni do tego badania otrzymają leczenie, które jest już wdrożone w naszej i kilku innych klinikach, a niepublikowane dane z naszego badania retrospektywnego i wcześniej opublikowane dane dotyczące tenotomii wskazują, że tenotomie są bezpiecznym i skutecznym sposobem leczenia udaru mózgu , młoteczek i pazury. Pacjenci, którzy nie otrzymają interwencji w postaci tenotomii w badaniu, otrzymają standardowe odciążenie i leczenie owrzodzeń, a także zaoferuje im poddanie się tenotomii, jeśli pojawi się owrzodzenie i tenotomia zostanie uznana za istotną. Podsumowując, pacjenci włączeni do badania otrzymają leczenie, które przyniesie im potencjalne korzyści i niskie ryzyko powikłań, co czyni badanie uzasadnionym etycznie.

9. REKRUTACJA Pacjenci będą rekrutowani i leczeni w trzech ośrodkach badawczych: szpitalu Bispebjerg, szpitalu Hilleroed i Steno Diabetes Centre w Kopenhadze. Pracownicy służby zdrowia (lekarze, pielęgniarki i podiatrzy) na co dzień opiekujący się pacjentami z cukrzycą będą zachęcani do poszukiwania potencjalnych kandydatów do badań w przychodniach. Jeśli znajdą się potencjalni kandydaci, pacjenci otrzymają pisemną informację o projekcie, pytanie, czy możemy się z nimi skontaktować w sprawie badania i skierowanie do jednego z badaczy w celu dalszego badania przesiewowego. W przypadku skierowania do badacza kryteria kwalifikacji zostaną potwierdzone na podstawie informacji z elektronicznego rejestru pacjentów (sundhedsplatformen). W dalszej kolejności pacjenci będą kontaktowani telefonicznie. W przypadku braku reakcji pacjentów na kontakt telefoniczny, skontaktujemy się z nimi listownie.

   Oprócz wyżej wymienionej metody, główny badacz przeprowadzi badanie przesiewowe pacjentów, którzy są obecnie leczeni w trzech instytutach pod kątem kwalifikujących się kandydatów. Badanie przesiewowe zostanie przeprowadzone za pośrednictwem elektronicznej dokumentacji pacjenta (sundhedsplatformen). Dane, które są sprawdzane w dokumentacji elektronicznej pacjenta, obejmują wszystkie dane istotne dla kryteriów włączenia/wyłączenia, a mianowicie informacje o wcześniejszej diagnozie, operacjach, stosowaniu leków i wizytach.

   Z wybranymi kandydatami skontaktujemy się listownie. Jeśli pacjenci nie odpowiedzą na pismo, skontaktujemy się z nimi telefonicznie.

   Przed wyrażeniem pisemnej zgody pacjenci zostaną poinformowani ustnie i pisemnie przez przeszkolony personel badawczy, w tym informacje o procedurach, wizytach, celu badania i ich prawach jako uczestnika.

   Z lekarzami pierwszego kontaktu skontaktujemy się pocztą i poprosimy o skierowanie prawdopodobnych kandydatów do odpowiedniego ośrodka badawczego (tj. Hilleroed, Bispebjerg czy Steno). Lekarze ogólni i licencjonowani podiatrzy w regionie zostaną poinformowani standardowym tekstem, w formie standardowego listu. Aby zwiększyć liczbę znalezionych potencjalnych kandydatów, dodaje się w odpowiedniej gazecie lokalnej i czasopismach krajowych. Reklamy będą w standardowych tekstach.

   Pisemna zgoda zostanie uzyskana podczas wizyty włączenia przez personel związany z badaniem. Pacjenci będą zobowiązani do wypełnienia pisemnej zgody, po uzyskaniu ustnych i pisemnych informacji oraz dopuszczeniu do 24 godzinnego rozpatrzenia i możliwości przyprowadzenia asesora osobistego do udziału w wizytach informacyjnych i przesiewowych. Jeśli pacjent potrzebuje dodatkowego czasu do namysłu, umówione zostanie spotkanie kontrolne minimum 24 godziny po pierwszej wizycie. Pacjenci są informowani, że zawsze mogą wycofać swoje zobowiązanie do udziału w badaniu, bez konsekwencji dla dalszego leczenia. Żadne procedury związane z badaniem nie są wykonywane, dopóki świadoma zgoda nie zostanie podpisana przez pacjenta.

10. UPOWSZECHNIANIE WYNIKÓW Badanie zostało zainicjowane przez Petera Rossinga. Dane są własnością śledczych. Pozytywne, niejednoznaczne i negatywne wyniki badań zostaną opublikowane zarówno w krajowych, jak i międzynarodowych wystąpieniach ustnych i pisemnych, a także w recenzowanych międzynarodowych czasopismach naukowych. Jeśli dane niezgodne z oczekiwaniami nie zostaną opublikowane w międzynarodowych czasopismach, pozytywne i negatywne wyniki badań zostaną opublikowane na ogólnodostępnej stronie internetowej, na przykład www.clinicaltrials.gov.
11. INFORMACJA O PACJENCIE

11.1 Informacja pisemna Wszyscy pacjenci otrzymają szczegółowe informacje dotyczące projektu, pisemną informację o swoich prawach jako Uczestników projektów badawczych od duńskiej komisji etycznej31 oraz pisemną informację o procedurze, potencjalnych niezamierzonych skutkach ubocznych oraz czego można się spodziewać po operacji.

11.2 Informacje ustne Wszyscy pacjenci zostaną poinformowani w przystępny sposób o szczegółach operacji, potencjalnych niezamierzonych skutkach ubocznych oraz o tym, czego mogą się spodziewać po operacji.