Acalabrutinib 和 Venetoclax 联合或不联合早期 Obinutuzumab 用于治疗高风险、复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤
Acalabrutinib (ACA) + Venetoclax (VEN) +/- Early Obinutuzumab (OBIN) 治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的随机 II 期研究
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 在 acalabrutinib (ACA) 和 venetoclax (VEN) 联合治疗 7 个疗程后（C9 总体结束），显示骨髓 (BM) 不可检测的最小残留病，10-4 敏感性 (MRD4) 从 40% 提高到 70%添加早期 obinutuzumab (OBIN)。 （未接受治疗的 [TN] 队列） II. 证明在 acalabrutinib (ACA) 和维奈托克 (VEN) 联合治疗 12 个疗程后（周期结束 [C]14 总体）加上早期 obinutuzumab (OBIN)，BM 检测不到的 MRD4 从 40% 提高到 70%。 （复发/难治性 [R/R] 队列）
次要和探索性目标：
I. 确定联合 acalabrutinib、venetoclax obinutuzumab 的安全性。 二。 根据 2018 年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会 (iwCLL) 标准确定每个队列和每个治疗组的总体最佳缓解率（完全缓解 [CR]、部分缓解 [PR]、总体缓解 [OR]）。
三、使用该组合估计每个队列和每个治疗组的最佳反应时间。
四、估计每个队列和每个治疗组的无进展 (PFS)。 V. 血液/BM 不可检测-MRD4、血液/BM 不可检测-MRD6（10-6 敏感性）、12 和 24 个疗程与 VEN 联合治疗后 CR（C14 和 C26 结束总体）（按队列和 OBIN 状态）的估计患者比例).
六。确定接受晚期 OBIN 的患者比例（总体 C15-C20）以及接受晚期 OBIN 的患者中血液/BM 不可检测-MRD4 和血液/BM 不可检测-MRD6 和 CR 的转化率。
七。在所有反应评估时间点将无浆细胞脱氧核糖核酸 (DNA) (cfDNA) 与基于细胞的血液/BM 不可检测-MRD4、血液/BM 不可检测-MRD6 状态相关联。
八。 根据不可检测的 MRD 结果确定早期停止治疗的患者比例。
九。确定达到不可检测 MRD6 的患者的血 MRD6 复发时间。
X. 确定对复发后重新治疗的反应。 十一. 评估复发时的克隆进化并与游离浆细胞 DNA (cfDNA) 相关联。
十二。确定 OBIN 药代动力学 - 免费药物水平评估以优化剂量。
十三。 确定 VEN 药代动力学 - 游离药物水平以评估组合暴露的变化。
十四。确定 ACA 药代动力学 - 游离药物水平以评估组合暴露的变化。
十五。确定响应和结果的预测标记。
大纲：患者被随机分配到 2 组中的 1 组。
ARM I：患者在第 1-28 天每天两次 (BID) 口服 (PO) acalabrutinib。 从第 3 周期开始，患者在第 1-28 天接受 venetoclax PO BID。 BM MRD4 阳性或 PR 患者也在第 15 周期的第 1、2、8 和 15 天以及第 16-20 周期的第 1 天接受 obinutuzumab 静脉注射 (IV) 超过 4-6 小时。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天（或第 14 个周期为 42 天）重复治疗最多 26 个周期。
ARM II：患者在第 2 周期开始的第 1-28 天接受 acalabrutinib PO BID，并在第 3 周期开始的第 1-28 天接受 venetoclax PO BID。 患者还在第 1 周期的第 1、2、8 和 15 天以及第 2-6 周期的第 1 天接受超过 4-6 小时的 obinutuzumab IV。 BM MRD4 阳性或处于 PR 的患者在第 1 周期第 15-20 天接受 obinutuzumab IV 超过 4-6 小时。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天（或第 14 个周期为 42 天）重复治疗最多 26 个周期。
完成研究治疗后，定期对患者进行随访。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：William G Wierda
- 电话号码：713-745-0428
- 邮箱：wwierda@mdanderson.org
学习地点
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- 招聘中
- M D Anderson Cancer Center
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接触：
- William G. Wierda, MD
- 电话号码：713-745-0428
- 邮箱：wwierda@mdanderson.org
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首席研究员：
- William G. Wierda, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
诊断为慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 且符合 2018 iwCLL 标准治疗指征的患者：
- 队列 1：具有至少 1 个高风险特征（del(17p) 或突变 TP53 或 del(11q) 或未突变的免疫球蛋白重链可变 [IGHV] 或复杂核型）或 >= 65 岁的未治疗患者
- 队列 2：至少一种既往治疗后复发和/或难治
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
- 对于吉尔伯特病患者，总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或 =< 3 x ULN
- 肌酐清除率 > 50 mL/min（根据机构标准或使用 Cockcroft-Gault、肾脏疾病饮食改良 [MDRD] 或慢性肾脏病流行病学协作 [CKD-EPI] 公式计算）
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3.0 x ULN，除非明确是由于疾病受累
- 中性粒细胞绝对计数大于 750 个中性粒细胞/μL，除非被认为是由于 CLL 的骨髓浸润
- 血小板计数大于 30,000/ul，注册前 2 周内未输注过血小板
- 育龄妇女必须在首次服用研究药物前 7 天内的血清或尿液 β 人绒毛膜促性腺激素 (b-hCG) 妊娠试验结果为阴性，并且必须同意在研究期间和 2 天内使用有效的避孕方法最后一剂 acalabrutinib 后，最后一剂维奈托克后 30 天，或最后一剂 obinutuzumab 后 18 个月，以时间较长者为准。 无生育能力的女性是指绝经超过 1 年或进行过双侧输卵管结扎或子宫切除术的女性。 性活跃的男性必须同意在研究期间以及最后一次服用维奈托克后 30 天和最后一次服用 obinutuzumab 后 18 个月（以时间较长者为准）使用高效避孕方式并添加屏障方法（避孕套）
- 2 年内无既往恶性肿瘤，但被诊断患有皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或宫颈或乳房“原位”癌的患者除外，即使他们目前正在接受治疗或已经接受治疗和/或在研究入学前的过去 2 年内被诊断。 如果患者在过去 2 年内患有另一种恶性肿瘤，并且在 2 年内需要对该其他恶性肿瘤进行全身治疗的可能性低于 10%，则此类患者可能会被纳入，具体由该特定恶性肿瘤的专家确定MD 安德森癌症中心，并在与主要研究者协商后
- 患者或其合法授权代表必须提供书面知情同意书
- 服用质子泵抑制剂的患者必须愿意在开始治疗前改用 H2 受体拮抗剂或抗酸剂
排除标准：
- 既往联合 BTKi 和 BCL2i 治疗
- 研究药物首次给药前 3 周内进行过大手术、放疗、化疗、生物疗法、免疫疗法、研究性疗法或活病毒疫苗接种，除非患者病情进展迅速，在这种情况下，洗脱期为 3 个药物半衰期
- 对人源化或鼠类单克隆抗体有严重过敏或过敏反应史，或已知对鼠类产品敏感或过敏
- 不受控制的有临床意义的活动性感染（病毒、细菌和真菌）
- 由于抗逆转录病毒药物与研究药物之间潜在的药物相互作用，已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学呈阳性
- 活动性乙型肝炎感染（定义为存在可检测的乙型肝炎病毒 [HBV] DNA、乙型肝炎病毒 e [HBe] 抗原或乙型肝炎病毒表面 [HBs] 抗原）。 具有先前接种疫苗的血清学证据（乙型肝炎病毒表面抗原 [HBsAg] 阴性、抗 HBs 抗体阳性、抗 HBc 抗体阴性）的受试者符合条件。 HBsAg 阴性/乙型肝炎病毒表面抗体 ([HBsAb) 阳性但乙型肝炎病毒核心抗体 (HBcAb) 阳性的患者符合条件，前提是 HBV DNA 为阴性
- 活动性丙型肝炎，定义为通过聚合酶链反应 (PCR) 可检测血浆中的丙型肝炎核糖核酸 (RNA)
- 活动性、不受控制的自身免疫现象（自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症）需要使用 > 20 mg/d 强的松剂量或等效剂量的类固醇治疗
- 筛选后 6 个月内出现严重的心血管疾病，例如不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或纽约心脏协会功能分类定义的任何 3 级或 4 级心脏病
- 患者怀孕或哺乳
- 同时使用华法林
- 在开始研究药物后 7 天内和整个维奈托克给药期间接受过强 CYP3A 抑制剂或强 CYP3A 诱导剂
- 在开始维奈托克后 3 天内食用了葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子或杨桃
- 在过去 6 个月内有已知的出血性疾病或中风或颅内出血病史
- 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的情况
- 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，研究者认为可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释和/或会使患者不适合入组进入这项研究
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：I组（阿卡替尼、维奈托克、奥滨尤妥珠单抗）
患者在第1-28天每日两次（BID）口服（PO）阿卡替尼。
从第3周期开始，患者在第1-28天每周口服一次维奈托克，随后从第4周期起改为每日一次。骨髓微小残留病4级阳性（BM MRD4-positive）或部分缓解（PR）的患者，还需在第15周期的第1、2、8、15天以及第16-20周期的第1天，接受4-6小时的奥妥珠单抗静脉输注（IV）。
每28天（第14周期为42天）重复治疗，最多进行26个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
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给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：第二组（阿卡替尼、维奈克拉、早期奥妥珠单抗）
患者在第2周期第1-28天开始口服阿卡替尼，每日两次；第1-28天每周口服一次维奈托克，第4周期开始每日一次。患者还将在第1周期第1、2、8、15天以及第2-6周期第1天接受奥妥珠单抗静脉输注4-6小时。
骨髓MRD4阳性或部分缓解的患者在第15-20周期第1天接受奥妥珠单抗静脉输注4-6小时。
若无疾病进展或不可接受的毒性，治疗每28天重复一次（第14周期为42天），最多进行26个周期。
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给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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骨髓 (BM) 不可检测的最小残留病，10-4 敏感性 (MRD4) 的疾病评估（初治 [TN] 队列）
大体时间：至第 9 周期结束的 1 年；每个周期28天
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至第 9 周期结束的 1 年；每个周期28天
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BM 不可检测-MRD4 的疾病评估（复发/难治性 [R/R] 队列）
大体时间：至第 14 周期结束的 1 年；每个周期28天
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至第 14 周期结束的 1 年；每个周期28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良事件发生率
大体时间：从联合治疗开始到第 4 周期结束；每个周期28天
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将使用 Thall, Simon 的贝叶斯方法分别监测每个治疗组的毒性（定义为持续 > 42 天的长期 >= 3 级中性粒细胞减少症或血小板减少症；发热性中性粒细胞减少症；因感染住院；早期死亡；因血小板减少症导致的大出血）和埃斯蒂。
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从联合治疗开始到第 4 周期结束；每个周期28天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：William G Wierda、M.D. Anderson Cancer Center
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2019-0565 (其他标识符：M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2019-06675 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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