Акалабрутиниб и венетоклакс с ранним обинутузумабом или без него для лечения высокого риска, рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфолейкоза или мелкой лимфоцитарной лимфомы

Критерии включения:

• Пациенты с диагнозом хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ) и показанием к лечению по критериям iwХЛЛ 2018 года:

  • Когорта 1: нелеченые пациенты с по крайней мере 1 признаком высокого риска (del(17p), или мутантный TP53, или del(11q), или немутированный вариабельный тип тяжелой цепи иммуноглобулина [IGHV] или сложный кариотип) ИЛИ >= 65 лет
  • Когорта 2: рецидив после и/или рефрактерность по крайней мере к одному предшествующему лечению.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или = < 3 x ВГН для пациентов с болезнью Жильбера
• Клиренс креатинина > 50 мл/мин (рассчитывается в соответствии с установленными стандартами или с использованием формулы Кокрофта-Голта, Модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD] или Сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек [CKD-EPI])
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН, если явно не связано с вовлечением в заболевание
• Абсолютное количество нейтрофилов более 750 нейтрофилов/мкл, если не предполагается, что это связано с инфильтрацией костного мозга при ХЛЛ
• Количество тромбоцитов более 30 000/мкл без переливания тромбоцитов за 2 недели до регистрации
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (b-hCG) в сыворотке или моче в течение 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов и должны согласиться на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 2 дней. после приема последней дозы акалабрутиниба, через 30 дней после приема последней дозы венетоклакса или через 18 месяцев после приема последней дозы обинутузумаба, в зависимости от того, что наступит дольше. Женщины, не способные к деторождению, — это женщины с постменопаузальным периодом более 1 года или перенесшие двустороннюю перевязку маточных труб или гистерэктомию. Мужчины, ведущие половую жизнь, должны дать согласие на использование высокоэффективных форм контрацепции с добавлением барьерного метода (презерватив) во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы венетоклакса и в течение 18 месяцев после приема последней дозы обинутузумаба, в зависимости от того, что дольше.
• Отсутствие предшествующих злокачественных новообразований в течение 2 лет, за исключением пациентов с диагнозом базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи или рак "in situ" шейки матки или молочной железы, которые соответствуют критериям, даже если они в настоящее время лечатся или лечились и/ или диагностировано в течение последних 2 лет до зачисления в исследование. Если у пациентов есть другое злокачественное новообразование, которое лечилось в течение последних 2 лет, такие пациенты могут быть включены в исследование, если вероятность потребности в системной терапии этого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет составляет менее 10%, как это определено экспертом по этому конкретному злокачественному новообразованию в MD Anderson Cancer Center и после консультации с главным исследователем
• Пациенты или их законные представители должны предоставить письменное информированное согласие
• Пациенты, принимающие ингибиторы протонной помпы, должны быть готовы перейти на антагонисты Н2-рецепторов или антациды до начала лечения.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение комбинированными BTKi и BCL2i
• Обширное хирургическое вмешательство, лучевая терапия, химиотерапия, биологическая терапия, иммунотерапия, экспериментальная терапия или вакцинация живым вирусом в течение 3 недель до первой дозы исследуемых препаратов, за исключением случаев, когда у пациентов наблюдается быстро прогрессирующее заболевание, в этом случае вымывание будет составлять 3 периода полувыведения препарата
• История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела или известная чувствительность или аллергия на мышиные продукты
• Неконтролируемая клинически значимая активная инфекция (вирусная, бактериальная и грибковая)
• Известная положительная серология вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) из-за потенциального лекарственного взаимодействия между антиретровирусными препаратами и исследуемыми препаратами.
• Активная инфекция гепатита В (определяется как наличие обнаруживаемой ДНК вируса гепатита В [HBV], антигена е вируса гепатита В [HBe] или поверхностного антигена вируса гепатита В [HBs]). Субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации (поверхностный антиген вируса гепатита В [HBsAg] отрицательный, положительный результат на антитела к HBs, отрицательный результат на антитела к HBc) подходят. Пациенты с HBsAg-отрицательным/положительным поверхностным антителом к ​​вирусу гепатита B ([HBsAb), но положительным по ядерному антителу к вирусу гепатита B (HBcAb) имеют право на участие, при условии, что анализ ДНК HBV отрицательный.
• Активный гепатит С, определяемый по обнаруживаемой рибонуклеиновой кислоте (РНК) гепатита С в плазме с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР)
• Активное, неконтролируемое аутоиммунное явление (аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения), требующее стероидной терапии с дозой > 20 мг преднизолона в день или эквивалентной
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Пациентка беременна или кормит грудью
• Одновременное применение варфарина
• Получал сильные ингибиторы CYP3A или сильные индукторы CYP3A в течение 7 дней после начала приема исследуемых препаратов и на протяжении всего периода введения венетоклакса.
• Употребление грейпфрута, продуктов из грейпфрута, апельсинов Севильи или карамболы в течение 3 дней после начала приема венетоклакса.
• Известное нарушение свертываемости крови или инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение последних 6 месяцев
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или может помешать интерпретации результатов исследования и/или сделать пациента неприемлемым для включения в исследование в это исследование