Acalabrutinib et vénétoclax avec ou sans obinutuzumab précoce pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à haut risque, récurrente ou réfractaire ou du petit lymphome lymphocytaire

Critère d'intégration:

• Patients avec un diagnostic de leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome lymphocytaire (LL) et indication de traitement selon les critères iwCLL 2018 :

  • Cohorte 1 : Patients non traités avec au moins 1 caractéristique à haut risque (del(17p) ou TP53 muté ou del(11q) ou variable de chaîne lourde d'immunoglobuline non mutée [IGHV] ou caryotype complexe) OU >= 65 ans
  • Cohorte 2 : Rechute après et/ou réfractaire à au moins un traitement antérieur
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou =< 3 x LSN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert
• Clairance de la créatinine > 50 ml/min (calculée selon les normes institutionnelles ou à l'aide de la formule Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] ou Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 3,0 x LSN, à moins qu'elles ne soient clairement dues à l'implication de la maladie
• Nombre absolu de neutrophiles supérieur à 750 neutrophiles/μL, sauf si l'on pense qu'il est dû à une infiltration médullaire avec LLC
• Numération plaquettaire supérieure à 30 000/ul, sans transfusion de plaquettes dans les 2 semaines précédant l'enregistrement
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (b-hCG) dans les 7 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et pendant 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib, 30 jours après la dernière dose de vénétoclax ou 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab, selon la période la plus longue. Les femmes en âge de procréer sont celles qui sont ménopausées depuis plus d'un an ou qui ont subi une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie. Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des formes de contraception hautement efficaces avec l'ajout d'une méthode de barrière (préservatif) pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose de vénétoclax et pendant 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab, la durée la plus longue étant retenue.
• Indemne de tumeurs malignes antérieures depuis 2 ans à l'exception des patientes diagnostiquées avec un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou un carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein, qui sont éligibles même si elles sont actuellement traitées ou ont été traitées et/ ou diagnostiqué au cours des 2 dernières années précédant l'inscription à l'étude. Si les patients ont une autre tumeur maligne qui a été traitée au cours des 2 dernières années, ces patients peuvent être inscrits, si la probabilité de nécessiter un traitement systémique pour cette autre tumeur maligne dans les 2 ans est inférieure à 10 %, tel que déterminé par un expert de cette tumeur maligne particulière à MD Anderson Cancer Center, et après consultation avec le chercheur principal
• Les patients ou leur représentant légal doivent fournir un consentement éclairé écrit
• Les patients prenant des inhibiteurs de la pompe à protons doivent être prêts à passer à un antagoniste des récepteurs H2 ou à un antiacide avant de commencer le traitement

Critère d'exclusion:

• Traitement préalable avec BTKi et BCL2i combinés
• Chirurgie majeure, radiothérapie, chimiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie, thérapie expérimentale ou vaccination par un virus vivant dans les 3 semaines précédant la première dose des médicaments à l'étude, sauf si les patients présentent une maladie rapidement évolutive, auquel cas l'élimination sera de 3 demi-vies du médicament
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins
• Infection active non contrôlée cliniquement significative (virale, bactérienne et fongique)
• Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), en raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre les médicaments antirétroviraux et les médicaments à l'étude
• Infection active par l'hépatite B (définie comme la présence d'ADN détectable du virus de l'hépatite B [VHB], de l'antigène e du virus de l'hépatite B [HBe] ou de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBs]). Les sujets présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure (antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBsAg] négatif, anticorps anti-HBs positif, anticorps anti-HBc négatif) sont éligibles. Les patients qui sont négatifs pour l'AgHBs/anticorps de surface du virus de l'hépatite B ([HBsAb) mais positifs pour l'anticorps de base du virus de l'hépatite B (HBcAb) sont éligibles, à condition que l'ADN du VHB soit négatif
• Hépatite C active, définie par l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C détectable dans le plasma par réaction en chaîne par polymérase (PCR)
• Phénomène auto-immun actif et incontrôlé (anémie hémolytique auto-immune ou thrombocytopénie immunitaire) nécessitant une corticothérapie avec > 20 mg par jour de dose de prednisone ou équivalent
• Maladie cardiovasculaire importante telle qu'arythmies non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
• La patiente est enceinte ou allaite
• Utilisation concomitante de warfarine
• A reçu des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A dans les 7 jours suivant le début des médicaments à l'étude et tout au long de l'administration du vénétoclax
• Pamplemousse consommé, produits à base de pamplemousse, oranges de Séville ou carambole dans les 3 jours suivant le début du vénétoclax
• Trouble hémorragique connu ou antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne au cours des 6 derniers mois
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie d'administration entérale
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et/ou rendrait le patient inapproprié pour l'inscription dans cette étude