Acalabrutinib und Venetoclax mit oder ohne frühem Obinutuzumab zur Behandlung von rezidivierender oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Patienten mit der Diagnose chronisch lymphatische Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL) und Behandlungsindikation nach den iwCLL-Kriterien 2018:

  • Kohorte 1: Unbehandelte Patienten mit mindestens 1 Hochrisikomerkmal (del(17p) oder mutiertes TP53 oder del(11q) oder unmutierte Immunglobulin-Schwerketten-Variable [IGHV] oder komplexer Karyotyp) ODER >= 65 Jahre alt
  • Kohorte 2: Rückfall nach und/oder refraktär gegenüber mindestens einer vorangegangenen Therapie
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 3 x ULN für Patienten mit Morbus Gilbert
• Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (berechnet nach institutionellen Standards oder unter Verwendung der Formel Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] oder Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3,0 x ULN, sofern nicht eindeutig auf eine Erkrankung zurückzuführen
• Absolute Neutrophilenzahl von mehr als 750 Neutrophilen/μl, es sei denn, es wird angenommen, dass dies auf eine Knochenmarksinfiltration mit CLL zurückzuführen ist
• Thrombozytenzahl von mehr als 30.000/ul, ohne Thrombozytentransfusion in den 2 Wochen vor der Registrierung
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente ein negatives Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (b-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben und sich bereit erklären, während der Studie und für 2 Tage eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden nach der letzten Acalabrutinib-Dosis, 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis oder 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die länger als 1 Jahr postmenopausal sind oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten. Männer, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis und für 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung mit zusätzlicher Barrieremethode (Kondom) anzuwenden
• Frei von früheren Malignomen für 2 Jahre mit Ausnahme von Patienten, bei denen ein Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder ein Karzinom „in situ“ des Gebärmutterhalses oder der Brust diagnostiziert wurde, die berechtigt sind, auch wenn sie derzeit behandelt werden oder behandelt wurden und/ oder in den letzten 2 Jahren vor Studieneinschreibung diagnostiziert. Patienten mit einer anderen bösartigen Erkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre behandelt wurde, können aufgenommen werden, wenn die Wahrscheinlichkeit, dass eine systemische Therapie für diese andere bösartige Erkrankung innerhalb von 2 Jahren erforderlich ist, weniger als 10 % beträgt, wie von einem Experten für diese bestimmte bösartige Erkrankung bestimmt MD Anderson Cancer Center und nach Rücksprache mit dem Hauptforscher
• Patienten oder ihre gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
• Patienten, die Protonenpumpenhemmer einnehmen, müssen bereit sein, vor Beginn der Behandlung auf H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida umzustellen

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit kombiniertem BTKi und BCL2i
• Größere Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, Prüftherapie oder Impfung mit Lebendviren innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente, es sei denn, die Patienten haben eine schnell fortschreitende Krankheit, in diesem Fall beträgt die Auswaschung 3 Halbwertszeiten des Medikaments
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper oder bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte
• Unkontrollierte klinisch signifikante aktive Infektion (Viren, Bakterien und Pilze)
• Bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV) aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und den Studienmedikamenten
• Aktive Hepatitis-B-Infektion (definiert als das Vorhandensein von nachweisbarer Hepatitis-B-Virus [HBV]-DNA, Hepatitis-B-Virus-e [HBe]-Antigen oder Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBs]). Probanden mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung (Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg] negativ, Anti-HBs-Antikörper positiv, Anti-HBc-Antikörper negativ) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die HBsAg-negativ/Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantikörper ([HBsAb)-positiv, aber Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper (HBcAb)-positiv sind, sind geeignet, vorausgesetzt, HBV-DNA ist negativ
• Aktive Hepatitis C, definiert durch die nachweisbare Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) im Plasma durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
• Aktives, unkontrolliertes Autoimmunphänomen (autoimmune hämolytische Anämie oder Immunthrombozytopenie), das eine Steroidtherapie mit einer täglichen Dosis von > 20 mg Prednison oder einem Äquivalent erfordert
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification
• Die Patientin ist schwanger oder stillt
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin
• Erhaltene starke CYP3A-Inhibitoren oder starke CYP3A-Induktoren innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikamente und während der gesamten Venetoclax-Verabreichung
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen oder Sternfrüchten innerhalb von 3 Tagen nach Beginn von Venetoclax
• Bekannte Blutungsstörung oder Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb der letzten 6 Monate
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Patienten für die Aufnahme ungeeignet machen würden in diese Studie