Acalabrutinib och Venetoclax med eller utan tidig obinutuzumab för behandling av högrisk, återkommande eller refraktär kronisk lymfatisk leukemi eller litet lymfocytiskt lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter med diagnosen kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatiska lymfom (SLL) och indikation för behandling enligt 2018 iwCLL-kriterier:

  • Kohort 1: Obehandlade patienter med minst 1 högriskfunktion (del(17p) eller muterad TP53 eller del(11q) eller omuterad immunglobulin tung kedja variabel [IGHV] eller komplex karyotyp) ELLER >= 65 år gamla
  • Kohort 2: Återfall efter och/eller refraktär till minst en tidigare behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller =< 3 x ULN för patienter med Gilberts sjukdom
• Kreatininclearance > 50 mL/min (beräknat enligt institutionella standarder eller med Cockcroft-Gault, Modifiering av diet vid njursjukdom [MDRD] eller Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] formel)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 3,0 x ULN, såvida det inte klart beror på sjukdomsinblandning
• Absolut neutrofilantal större än 750 neutrofiler/μL, såvida man inte tror att det beror på märginfiltration med KLL
• Trombocytantal över 30 000/ul, utan blodplättstransfusion under 2 veckor före registrering
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin (b-hCG) graviditetstestresultat inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedel och måste samtycka till att använda en effektiv preventivmetod under studien och i 2 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib, 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax eller 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, beroende på vilket som är längst. Kvinnor i icke fertil ålder är de som är postmenopausala mer än 1 år eller som har genomgått en bilateral äggledarligation eller hysterektomi. Män som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda högeffektiva former av preventivmedel med tillägg av en barriärmetod (kondom) under studien och i 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax och i 18 månader efter den sista dosen obinutuzumab, beroende på vilket som är längst
• Fri från tidigare maligniteter i 2 år med undantag för patienter som diagnostiserats med basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, eller karcinom "in situ" i livmoderhalsen eller bröstet, som är berättigade även om de för närvarande behandlas eller har behandlats och/ eller diagnostiserats under de senaste 2 åren före studieinskrivningen. Om patienter har en annan malignitet som har behandlats under de senaste 2 åren, kan sådana patienter inkluderas, om sannolikheten för att behöva systemisk terapi för denna andra malignitet inom 2 år är mindre än 10 %, vilket fastställts av en expert på just den maligniteten vid MD Anderson Cancer Center, och efter samråd med huvudutredaren
• Patienter eller deras juridiskt auktoriserade representant måste ge skriftligt informerat samtycke
• Patienter som tar protonpumpshämmare måste vara villiga att byta till H2-receptorantagonist eller antacida innan behandlingen påbörjas

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med kombinerad BTKi och BCL2i
• Större operationer, strålbehandling, kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, undersökningsterapi eller levande virusvaccination inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlen, såvida inte patienter har en snabbt progressiv sjukdom, i vilket fall uttvättningen kommer att vara 3 halveringstider för läkemedel
• Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot humaniserade eller murina monoklonala antikroppar eller känd känslighet eller allergi mot murina produkter
• Okontrollerad kliniskt signifikant aktiv infektion (viral, bakteriell och svamp)
• Känd positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV), på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner mellan antiretrovirala läkemedel och studieläkemedlen
• Aktiv hepatit B-infektion (definierad som närvaron av detekterbart hepatit B-virus [HBV] DNA, hepatit B virus e [HBe] antigen eller hepatit B virus ytantigen [HBs]). Försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination (hepatit B-virus ytantigen [HBsAg] negativ, anti-HBs antikropp positiv, anti-HBc antikropp negativ) är berättigade. Patienter som är HBsAg-negativa/hepatit B-virus ytantikropp ([HBsAb) positiva men hepatit B virus kärnantikropp (HBcAb) positiva är berättigade, förutsatt att HBV DNA är negativt
• Aktiv hepatit C, definierad av den detekterbara hepatit C-ribonukleinsyran (RNA) i plasma genom polymeraskedjereaktion (PCR)
• Aktivt, okontrollerat autoimmunt fenomen (autoimmun hemolytisk anemi eller immuntrombocytopeni) som kräver steroidbehandling med > 20 mg dagligen av prednisondos eller motsvarande
• Betydande hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification
• Patienten är gravid eller ammar
• Samtidig användning av warfarin
• Fick starka CYP3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare inom 7 dagar efter start av studieläkemedel och under administrering av venetoclax
• Konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner eller stjärnfrukt inom 3 dagar efter start av venetoclax
• Känd blödningsrubbning eller historia av stroke eller intrakraniell blödning inom de senaste 6 månaderna
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som enligt utredarens åsikt kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukt eller kan störa tolkningen av studieresultat och/eller skulle göra patienten olämplig för inskrivning in i denna studie