Acalabrutinib e Venetoclax con o senza obinutuzumab precoce per il trattamento della leucemia linfocitica cronica ad alto rischio, ricorrente o refrattaria o del piccolo linfoma linfocitico

Criterio di inclusione:

• Pazienti con diagnosi di leucemia linfocitica cronica (LLC)/piccolo linfoma linfocitico (LSL) e indicazione al trattamento secondo i criteri iwCLL del 2018:

  • Coorte 1: pazienti non trattati con almeno 1 caratteristica ad alto rischio (del(17p) o TP53 mutato o del(11q) o variabile della catena pesante delle immunoglobuline non mutate [IGHV] o cariotipo complesso) O >= 65 anni di età
  • Coorte 2: recidivato dopo e/o refrattario ad almeno una precedente terapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o =< 3 x ULN per i pazienti con malattia di Gilbert
• Clearance della creatinina > 50 ml/min (calcolato secondo gli standard istituzionali o utilizzando la formula Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] o Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 3,0 x ULN, a meno che non siano chiaramente dovute al coinvolgimento della malattia
• Conta assoluta dei neutrofili superiore a 750 neutrofili/μL, a meno che non si ritenga che sia dovuta a infiltrazione midollare con LLC
• Conta piastrinica superiore a 30.000/ul, senza trasfusione piastrinica nelle 2 settimane precedenti la registrazione
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (b-hCG) nel siero o nelle urine entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib, 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Le donne non potenzialmente fertili sono quelle che sono in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia. Gli uomini sessualmente attivi devono accettare di utilizzare forme di contraccezione altamente efficaci con l'aggiunta di un metodo di barriera (preservativo) durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax e per 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, a seconda di quale sia il più lungo
• Privi di precedenti tumori maligni per 2 anni ad eccezione dei pazienti con diagnosi di carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, o carcinoma "in situ" della cervice o della mammella, che sono idonei anche se sono attualmente in trattamento o sono stati trattati e/ o diagnosticato negli ultimi 2 anni prima dell'iscrizione allo studio. Se i pazienti hanno un altro tumore maligno che è stato trattato negli ultimi 2 anni, tali pazienti possono essere arruolati, se la probabilità di richiedere una terapia sistemica per questo altro tumore maligno entro 2 anni è inferiore al 10%, come determinato da un esperto in quel particolare tumore al MD Anderson Cancer Center, e dopo aver consultato il ricercatore principale
• I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono fornire il consenso informato scritto
• I pazienti che assumono inibitori della pompa protonica devono essere disposti a passare all'antagonista del recettore H2 o all'antiacido prima di iniziare il trattamento

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con BTKi e BCL2i combinati
• Chirurgia maggiore, radioterapia, chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, terapia sperimentale o vaccinazione con virus vivi entro 3 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio, a meno che i pazienti non abbiano una malattia rapidamente progressiva, nel qual caso il washout sarà di 3 emivite del farmaco
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali murini o umanizzati o sensibilità o allergia nota a prodotti murini
• Infezione attiva clinicamente significativa non controllata (virale, batterica e fungina)
• Sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a causa di potenziali interazioni farmacologiche tra i farmaci antiretrovirali e i farmaci in studio
• Infezione attiva da epatite B (definita come la presenza di DNA rilevabile del virus dell'epatite B [HBV], del virus dell'epatite B e [HBe] o dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBs]). Sono idonei i soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione (antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] negativo, anticorpo anti-HBs positivo, anticorpo anti-HBc negativo). I pazienti che sono HBsAg negativi/positivi per gli anticorpi di superficie del virus dell'epatite B ([HBsAb) ma positivi per gli anticorpi del nucleo del virus dell'epatite B (HBcAb) sono idonei, a condizione che il DNA dell'HBV sia negativo
• Epatite C attiva, definita dall'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C rilevabile nel plasma mediante reazione a catena della polimerasi (PCR)
• Fenomeno autoimmune attivo e non controllato (anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia immunitaria) che richiede terapia steroidea con > 20 mg al giorno di dose di prednisone o equivalente
• Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
• La paziente è incinta o sta allattando
• Uso concomitante di warfarin
• Ricevuti forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 7 giorni dall'inizio dei farmaci in studio e durante tutta la somministrazione di venetoclax
• Pompelmo consumato, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o carambola entro 3 giorni dall'inizio di venetoclax
• Disturbo emorragico noto o storia di ictus o emorragia intracranica negli ultimi 6 mesi
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio