Acalabrutinib y venetoclax con o sin obinutuzumab temprano para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica de alto riesgo, recurrente o resistente al tratamiento o linfoma linfocítico pequeño

Criterios de inclusión:

• Pacientes con diagnóstico de leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL) e indicación de tratamiento según los criterios de la IwCLL de 2018:

  • Cohorte 1: pacientes no tratados con al menos 1 característica de alto riesgo (del(17p) o TP53 mutado o del(11q) o cadena pesada de inmunoglobulina variable [IGHV] no mutada o cariotipo complejo) O >= 65 años de edad
  • Cohorte 2: recaída después y/o refractario a al menos una terapia previa
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) o =< 3 x ULN para pacientes con enfermedad de Gilbert
• Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (calculado de acuerdo con los estándares institucionales o utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] o Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3,0 x LSN, a menos que se deba claramente a una enfermedad
• Recuento absoluto de neutrófilos superior a 750 neutrófilos/μL, a menos que se crea que se debe a infiltración de la médula con CLL
• Recuento de plaquetas superior a 30 000/ul, sin transfusión de plaquetas en las 2 semanas anteriores al registro
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (b-hCG) en suero u orina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante 2 días. después de la última dosis de acalabrutinib, 30 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo. Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o una histerectomía. Los hombres que son sexualmente activos deben aceptar usar formas anticonceptivas altamente efectivas con la adición de un método de barrera (preservativo) durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis de venetoclax y durante 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo.
• Libre de neoplasias malignas previas durante 2 años, con excepción de los pacientes diagnosticados con carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, o carcinoma "in situ" del cuello uterino o de la mama, que son elegibles incluso si actualmente están en tratamiento o han sido tratados y/ o diagnosticado en los últimos 2 años antes de la inscripción en el estudio. Si los pacientes tienen otra neoplasia maligna que se trató en los últimos 2 años, dichos pacientes pueden inscribirse, si la probabilidad de requerir terapia sistémica para esta otra neoplasia maligna dentro de los 2 años es inferior al 10 %, según lo determine un experto en esa neoplasia maligna en particular en MD Anderson Cancer Center, y después de consultar con el investigador principal
• Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes que toman inhibidores de la bomba de protones deben estar dispuestos a cambiar a un antagonista del receptor H2 o a un antiácido antes de comenzar el tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con BTKi y BCL2i combinados
• Cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, terapia de investigación o vacunación con virus vivo dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis de los fármacos del estudio, a menos que los pacientes tengan una enfermedad rápidamente progresiva, en cuyo caso, el lavado será de 3 semividas del fármaco
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos o sensibilidad conocida o alergia a productos murinos
• Infección activa clínicamente significativa no controlada (viral, bacteriana y fúngica)
• Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), debido a posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y los fármacos del estudio
• Infección por hepatitis B activa (definida como la presencia de ADN detectable del virus de la hepatitis B [VHB], antígeno e [HBe] del virus de la hepatitis B o antígeno de superficie [HBs] del virus de la hepatitis B). Los sujetos con evidencia serológica de vacunación previa (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] negativo, anticuerpos anti-HBs positivos, anticuerpos anti-HBc negativos) son elegibles. Los pacientes que son HBsAg negativos/anticuerpos de superficie del virus de la hepatitis B ([HBsAb) positivos pero anticuerpos centrales del virus de la hepatitis B (HBcAb) positivos son elegibles, siempre que el ADN del VHB sea negativo
• Hepatitis C activa, definida por el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C detectable en plasma mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Fenómeno autoinmune activo no controlado (anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia inmune) que requiere terapia con esteroides con > 20 mg diarios de dosis de prednisona o equivalente
• Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
• La paciente está embarazada o amamantando
• Uso simultáneo de warfarina
• Recibieron inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en los 7 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio y durante la administración de venetoclax
• Consumió toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla o carambola dentro de los 3 días posteriores al inicio de venetoclax
• Trastorno hemorrágico conocido o antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los últimos 6 meses
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente no sea apto para la inscripción. en este estudio