Acalabrutinibe e Venetoclax com ou sem obinutuzumabe precoce para o tratamento de leucemia linfocítica crônica de alto risco, recorrente ou refratária ou linfoma linfocítico pequeno

Critério de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico de leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico de pequenos (SLL) e indicação de tratamento pelos critérios iwCLL de 2018:

  • Coorte 1: Pacientes não tratados com pelo menos 1 característica de alto risco (del(17p) ou TP53 ou del(11q) mutado ou variável de cadeia pesada de imunoglobulina não mutada [IGHV] ou cariótipo complexo) OU >= 65 anos de idade
  • Coorte 2: Recaída após e/ou refratária a pelo menos uma terapia anterior
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou =< 3 x LSN para pacientes com doença de Gilbert
• Depuração de creatinina > 50 mL/min (calculado de acordo com os padrões institucionais ou usando a fórmula Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] ou Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 3,0 x LSN, a menos que claramente devido ao envolvimento da doença
• Contagem absoluta de neutrófilos superior a 750 neutrófilos/μL, a menos que se pense ser devido a infiltração da medula com LLC
• Contagem de plaquetas superior a 30.000/ul, sem transfusão de plaquetas nas 2 semanas anteriores ao registro
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez para beta gonadotrofina coriônica humana (b-hCG) no soro ou na urina dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, 30 dias após a última dose de venetoclax ou 18 meses após a última dose de obinutuzumabe, o que for mais longo. Mulheres sem potencial para engravidar são aquelas que estão na pós-menopausa há mais de 1 ano ou que tiveram uma laqueadura bilateral ou histerectomia. Homens sexualmente ativos devem concordar em usar formas altamente eficazes de contracepção com a adição de um método de barreira (preservativo) durante o estudo e por 30 dias após a última dose de venetoclax e por 18 meses após a última dose de obinutuzumabe, o que for mais longo
• Livre de malignidades anteriores por 2 anos, com exceção de pacientes diagnosticados com carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, ou carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama, que são elegíveis mesmo que estejam atualmente em tratamento ou tenham sido tratados e/ ou diagnosticado nos últimos 2 anos antes da inscrição no estudo. Se os pacientes tiverem outra malignidade que foi tratada nos últimos 2 anos, tais pacientes podem ser inscritos, se a probabilidade de necessitar de terapia sistêmica para essa outra malignidade dentro de 2 anos for inferior a 10%, conforme determinado por um especialista nessa malignidade específica em MD Anderson Cancer Center, e após consulta com o investigador principal
• Os pacientes ou seus representantes legalmente autorizados devem fornecer consentimento informado por escrito
• Os pacientes que tomam inibidores da bomba de prótons devem estar dispostos a mudar para antagonista do receptor H2 ou antiácido antes de iniciar o tratamento

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com combinação de BTKi e BCL2i
• Cirurgia de grande porte, radioterapia, quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, terapia experimental ou vacinação com vírus vivo dentro de 3 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo, a menos que os pacientes tenham doença rapidamente progressiva, caso em que o washout será de 3 meias-vidas do medicamento
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos ou sensibilidade conhecida ou alergia a produtos murinos
• Infecção ativa clinicamente significativa não controlada (viral, bacteriana e fúngica)
• Sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), devido a potenciais interações medicamentosas entre os medicamentos anti-retrovirais e os medicamentos do estudo
• Infecção ativa por hepatite B (definida como a presença de DNA detectável do vírus da hepatite B [HBV], antígeno do vírus da hepatite B e [HBe] ou antígeno de superfície [HBs] do vírus da hepatite B). Indivíduos com evidência sorológica de vacinação anterior (antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg] negativo, anticorpo anti-HBs positivo, anticorpo anti-HBc negativo) são elegíveis. Os pacientes que são HBsAg negativos/anticorpo de superfície do vírus da hepatite B ([HBsAb) positivos, mas anticorpos centrais do vírus da hepatite B (HBcAb) positivos são elegíveis, desde que o DNA do HBV seja negativo
• Hepatite C ativa, definida pelo ácido ribonucléico (RNA) detectável da hepatite C no plasma por reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Fenômeno autoimune ativo e descontrolado (anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia imune) que requer terapia com esteroides com > 20 mg diários de dose de prednisona ou equivalente
• Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association
• A paciente está grávida ou amamentando
• Uso concomitante de varfarina
• Recebeu fortes inibidores de CYP3A ou fortes indutores de CYP3A dentro de 7 dias após o início dos medicamentos do estudo e durante a administração de venetoclax
• Toranja consumida, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha ou carambola dentro de 3 dias após o início do venetoclax
• Distúrbio hemorrágico conhecido ou história de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos últimos 6 meses
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo