Acalabrutinib og Venetoclax med eller uden tidlig obinutuzumab til behandling af højrisiko, tilbagevendende eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter med diagnosen kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfatisk lymfom (SLL) og indikation for behandling efter 2018 iwCLL-kriterier:

  • Kohorte 1: Ubehandlede patienter med mindst 1 højrisikotræk (del(17p) eller muteret TP53 eller del(11q) eller umuteret immunglobulin tung kæde variabel [IGHV] eller kompleks karyotype) ELLER >= 65 år
  • Kohorte 2: Tilbagefald efter og/eller refraktær til mindst én tidligere behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller =< 3 x ULN for patienter med Gilberts sygdom
• Kreatininclearance > 50 ml/min (beregnet i henhold til institutionelle standarder eller ved hjælp af Cockcroft-Gault, Modifikation af diæt ved nyresygdom [MDRD] eller Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] formel)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN, medmindre det klart skyldes sygdomsinvolvering
• Absolut neutrofiltal større end 750 neutrofiler/μL, medmindre det antages at skyldes marv infiltration med CLL
• Trombocyttal på mere end 30.000/ul, uden blodpladetransfusion i 2 uger før registrering
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum eller urin beta humant choriongonadotropin (b-hCG) graviditetstestresultat inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler og skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 2 dage efter den sidste dosis af acalabrutinib, 30 dage efter den sidste dosis af venetoclax eller 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab, alt efter hvad der er længst. Kvinder i ikke-fertil alder er dem, der er postmenopausale i mere end 1 år, eller som har haft en bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Mænd, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge højeffektive præventionsformer med tilføjelse af en barrieremetode (kondom) under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis venetoclax og i 18 måneder efter den sidste dosis obinutuzumab, alt efter hvad der er længst
• Fri for tidligere maligniteter i 2 år med undtagelse af patienter diagnosticeret med basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom "in situ" i livmoderhalsen eller brystet, som er berettigede, selvom de i øjeblikket er i behandling eller er blevet behandlet og/ eller diagnosticeret inden for de seneste 2 år forud for studieoptagelse. Hvis patienter har en anden malignitet, der er blevet behandlet inden for de sidste 2 år, kan sådanne patienter indskrives, hvis sandsynligheden for at kræve systemisk behandling for denne anden malignitet inden for 2 år er mindre end 10 %, som bestemt af en ekspert i den pågældende malignitet kl. MD Anderson Cancer Center, og efter samråd med den primære investigator
• Patienter eller deres juridisk autoriserede repræsentant skal give skriftligt informeret samtykke
• Patienter, der tager protonpumpehæmmere, skal være villige til at skifte til H2-receptorantagonist eller antacida før behandlingsstart

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med kombineret BTKi og BCL2i
• Større kirurgi, strålebehandling, kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, forsøgsterapi eller levende virusvaccination inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlerne, medmindre patienter har hurtigt fremadskridende sygdom, i hvilket tilfælde udvaskningen vil være 3 lægemiddelhalveringstider
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniserede eller murine monoklonale antistoffer eller kendt følsomhed eller allergi over for murine produkter
• Ukontrolleret klinisk signifikant aktiv infektion (viral, bakteriel og svampe)
• Kendt positiv serologi for humant immundefektvirus (HIV) på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner mellem antiretrovirale lægemidler og undersøgelseslægemidlerne
• Aktiv hepatitis B-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​påviselig hepatitis B virus [HBV] DNA, hepatitis B virus e [HBe] antigen eller hepatitis B virus overflade [HBs] antigen). Forsøgspersoner med serologisk evidens for tidligere vaccination (hepatitis B-virus overfladeantigen [HBsAg] negativ, anti-HBs antistof positiv, anti-HBc antistof negativ) er kvalificerede. Patienter, som er HBsAg-negative/hepatitis B-virusoverfladeantistof ([HBsAb)-positive, men hepatitis B-viruskerne-antistof- (HBcAb)-positive, er kvalificerede, forudsat at HBV-DNA er negativt
• Aktiv hepatitis C, defineret af den påviselige hepatitis C ribonukleinsyre (RNA) i plasma ved polymerasekædereaktion (PCR)
• Aktivt, ukontrolleret autoimmunt fænomen (autoimmun hæmolytisk anæmi eller immun trombocytopeni), der kræver steroidbehandling med > 20 mg dagligt prednison-dosis eller tilsvarende
• Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification
• Patienten er gravid eller ammer
• Samtidig brug af warfarin
• Modtog stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidler og under administration af venetoclax
• Indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrugt inden for 3 dage efter start af venetoclax
• Kendt blødningsforstyrrelse eller anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for de seneste 6 måneder
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og/eller ville gøre patienten uegnet til tilmelding ind i denne undersøgelse