Akalabrutinib a venetoclax s časným obinutuzumabem nebo bez něj k léčbě vysoce rizikové, recidivující nebo refrakterní chronické lymfocytární leukémie nebo malého lymfocytárního lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s diagnózou chronická lymfocytární leukémie (CLL)/small lymfocytární lymfom (SLL) a indikací k léčbě podle kritérií iwCLL 2018:

  • Kohorta 1: Neléčení pacienti s alespoň 1 vysoce rizikovou funkcí (del(17p) nebo mutovaný TP53 nebo del(11q) nebo nemutovaný variabilní těžký řetězec imunoglobulinu [IGHV] nebo komplexní karyotyp) NEBO >= 65 let
  • Kohorta 2: Recidiva po a/nebo refrakterní na alespoň jednu předchozí terapii
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo =< 3 x ULN u pacientů s Gilbertovou chorobou
• Clearance kreatininu > 50 ml/min (vypočteno podle institucionálních standardů nebo pomocí vzorce Cockcroft-Gault, Modifikace diety při onemocnění ledvin [MDRD] nebo Chronické onemocnění ledvin – Epidemiologie Spolupráce [CKD-EPI])
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = < 3,0 x ULN, pokud to není zjevně způsobeno onemocněním
• Absolutní počet neutrofilů vyšší než 750 neutrofilů/μl, pokud se nepředpokládá, že je způsoben infiltrací dřeně CLL
• Počet krevních destiček vyšší než 30 000/ul, bez transfuze krevních destiček 2 týdny před registrací
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta lidský choriový gonadotropin (b-hCG) v séru nebo moči do 7 dnů před první dávkou studovaných léků a musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 2 dnů po poslední dávce acalabrutinibu, 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu nebo 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, podle toho, co je delší. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou ty, které jsou postmenopauzální déle než 1 rok nebo které prodělaly oboustrannou tubární ligaci nebo hysterektomii. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinných forem antikoncepce s přidáním bariérové ​​metody (kondomu) během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu a po dobu 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, podle toho, která doba je delší
• Bez předchozích malignit po dobu 2 let s výjimkou pacientek s diagnózou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu "in situ" děložního čípku nebo prsu, které jsou způsobilé, i když jsou v současné době léčeny nebo byly léčeny a/ nebo diagnostikované v posledních 2 letech před zápisem do studia. Pokud mají pacienti jinou malignitu, která byla léčena během posledních 2 let, mohou být tito pacienti zařazeni do studie, pokud pravděpodobnost potřeby systémové léčby této jiné malignity během 2 let je menší než 10 %, jak stanoví odborník na danou malignitu při MD Anderson Cancer Center a po konzultaci s hlavním řešitelem
• Pacienti nebo jejich zákonný zástupce musí poskytnout písemný informovaný souhlas
• Pacienti užívající inhibitory protonové pumpy musí být ochotni přejít před zahájením léčby na antagonisty H2-receptorů nebo antacida

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba kombinovanými BTKi a BCL2i
• Velký chirurgický zákrok, radioterapie, chemoterapie, biologická léčba, imunoterapie, výzkumná terapie nebo očkování živým virem během 3 týdnů před první dávkou studovaných léčiv, pokud pacienti nemají rychle progredující onemocnění, v takovém případě bude vymývání 3 poločasy léčiva
• Anamnéza závažných alergických nebo anafylaktických reakcí na humanizované nebo myší monoklonální protilátky nebo známá citlivost nebo alergie na myší produkty
• Nekontrolovaná klinicky významná aktivní infekce (virová, bakteriální a plísňová)
• Známá pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV) kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými léky a studovanými léky
• Aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako přítomnost detekovatelné DNA viru hepatitidy B [HBV], antigenu viru hepatitidy B e [HBe] nebo povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBs]). Subjekty se sérologickým důkazem předchozí vakcinace (negativní povrchový antigen viru hepatitidy B [HBsAg], pozitivní protilátky anti-HBs, negativní protilátky anti-HBc). Pacienti, kteří jsou HBsAg negativní / pozitivní na povrchové protilátky proti viru hepatitidy B ([HBsAb), ale pozitivní na jádrové protilátky proti viru hepatitidy B (HBcAb), jsou způsobilí za předpokladu, že je HBV DNA negativní
• Aktivní hepatitida C, definovaná detekovatelnou ribonukleovou kyselinou (RNA) hepatitidy C v plazmě pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR)
• Aktivní, nekontrolovaný autoimunitní fenomén (autoimunitní hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie) vyžadující léčbu steroidy s > 20 mg denně dávky prednisonu nebo ekvivalentu
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association
• Pacientka je těhotná nebo kojí
• Současné užívání warfarinu
• Během 7 dnů od zahájení studie léčiv a během podávání venetoklaxu dostávali silné inhibitory CYP3A nebo silné induktory CYP3A
• Spotřebovaný grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče nebo hvězdicové ovoce do 3 dnů od zahájení venetoklaxu
• Známá porucha krvácivosti nebo mrtvice nebo intrakraniální krvácení v anamnéze během posledních 6 měsíců
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo by pacienta způsobily nevhodným pro zařazení do studie do této studie