研究评估双重免疫疗法联合奥拉帕尼治疗实体癌和同源重组修复基因携带者奥拉帕尼治疗后的疗效 (GUIDE2REPAIR)

纳入标准：

第 1 步的纳入标准：

1. 能够签署知情同意书
2. 肿瘤和组成 DNA 的外显子组测序应该已经进行

3. 患者必须被诊断为实体恶性肿瘤，并通过组织学确认以下癌症，并为每个队列指定纳入：

   转移性乳腺癌：

   • 在二线

   • 三线及之后

   转移性肺癌：

   • 非小细胞肺癌
   • 必须至少在一线铂类治疗后取得进展

   转移性头颈癌

   • 必须至少在一线铂类治疗后取得进展

   转移性子宫内膜癌 • 在针对 EC 的 1 种基于铂的全身化疗方案之前出现进展。 如果在新辅助或辅助治疗环境中给予，参与者可能已经接受了多达 1 个额外的铂类化疗方案。 对先前的激素治疗没有限制

   转移性透明细胞肾癌

   • 必须至少在使用抗血管生成剂一线后取得进展。 转移性胰腺癌

   • 必须至少在接受 FOLFIRINOX 方案和/或基于吉西他滨的化疗后取得进展

   局部晚期或转移性卵巢癌

   • 必须接受过至少一种且不超过两种的先前含铂疗法，并且在铂敏感时间范围内（距离随机化前最后一次铂剂量超过 6 个月）在最近一次铂疗法后出现进展

   转移性尿路上皮癌 • 从二线开始，无论之前的治疗如何（免疫治疗除外）

   转移性前列腺癌

   • 转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的书面证据
   • LHRH 模拟或双侧睾丸切除术的持续治疗
   • 必须在先前的新激素药物（恩杂鲁胺或阿比特龙）和紫杉烷化学疗法中取得进展
4. 同源修复基因突变的存在
5. 年龄 >18 岁
6. 性能状态 ECOG 为 0 或 1。
7. 预期寿命≥6个月。
8. 根据患者肿瘤类型的标准影像学标准 (RECIST v1.1) 定义的至少一个可测量的病灶
9. 体重>30公斤。
10. 10. 患者必须在接受研究治疗前 28 天内测量器官和骨髓功能正常
11. 有生育潜力的妇女的绝经后或非生育状态的证据
12. 男性患者在 STEP1（olaparib）和 STEP2（durvalumab 和 tremelimumab）治疗期间以及与孕妇或有生育能力的女性发生性行为后的最后一剂后 180 天内必须使用避孕套。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方式
13. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案。
14. 对于所有口服药物，患者必须能够舒适地吞咽胶囊；

纳入标准第 2 步

16. 奥拉帕尼 6 周后的 CT 扫描评估应呈现 RECIST v1.1 标准所定义的反应或疾病稳定。

排除标准：

STEP 1 的排除标准

1. 参与研究的计划和/或实施
2. 有资格获得奥拉帕尼（卵巢癌）当前上市许可的 mBRCA1 / 2 患者，以及有资格参加阿斯利康注册临床试验的患者，特别是前列腺队列

3. 每个队列的特定排除标准：

   转移性乳腺癌：

   • 仅适用于二线患者：有资格获得奥拉帕尼（卵巢癌）当前上市许可的 mBRCA1 / 2 患者和有资格参加阿斯利康注册临床试验的患者。

   转移性肺癌

   • 小细胞癌
   • 致癌成瘾：EGFR 突变或 BRAF 突变或 ALK 重排或 ROS1 突变局部晚期或转移性卵巢癌
   • 有资格获得奥拉帕尼（卵巢癌）当前上市许可的 mBRCA1 / 2 患者和有资格参加阿斯利康注册临床试验的患者。

   转移性前列腺癌

   • 未经治疗或一线患者

   转移性头颈癌、转移性子宫内膜癌、转移性透明细胞肾癌、转移性胰腺癌和转移性尿路上皮癌：

   • 没有任何

4. 在奥拉帕尼首次给药后的 2 个月内参与另一项临床研究。
5. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
6. 接受最后一剂抗癌治疗 ≤ 奥拉帕尼首次给药前 21 天或其半衰期的 5 倍，以较短者为准。
7. 除脱发、耳毒性、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级
8. 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。
9. 在研究药物首次给药后 4 周内对超过 30% 的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗。 在研究药物首次给药前 21 天内或治疗剂量的 MIBG 或颅脊髓照射后 6 周内进行放射治疗（非姑息性）。 姑息性放疗（这将是
10. 在奥拉帕尼首次给药前 28 天内进行过重大外科手术，并且患者必须已从任何重大手术的任何影响中恢复过来。
11. 无法吞咽口服药物的患者和胃肠 (GI) 功能受损或可能显着改变口服药物吸收的胃肠道疾病患者
12. 同种异体器官、骨髓或双脐带血移植史。
13. 活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病
14. 不受控制的并发疾病或患者由于严重的、不受控制的医疗障碍（包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭）而被认为具有不良医疗风险
15. 目前正在服用具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速已知风险的药物。
16. 同时使用已知的强效或中效 CYP3A 诱导剂。
17. 静息心电图表明不受控制的、可能可逆的心脏病或患有先天性长 QT 综合征的患者
18. 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
19. 另一种原发性恶性肿瘤病史
20. 软脑膜癌病史
21. 患有症状性中枢神经系统 (CNS) 转移且神经功能不稳定或需要增加皮质类固醇剂量或局部 CNS 定向治疗以控制其 CNS 疾病的患者。
22. 活动性原发性免疫缺陷病史
23. 免疫功能低下的患者
24. 活动性感染包括肺结核、乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒。 过去或已解决 HBV 感染的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
25. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。
26. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。
27. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者
28. 之前接受过任何 PARP 抑制剂治疗，包括奥拉帕尼或免疫疗法。

29. 同时使用已知的强效或中效细胞色素 CYP3A 抑制剂和同时使用已知的强效或中效 CYP3A 诱导剂。

    STEP 2 的排除标准

    如果满足第 1 步的任何排除标准和第 2 步的以下标准，则患者不应进入研究：

30. 在奥拉帕尼治疗 6 周后进行的 CT 扫描中观察到进展的患者（第 1 步）。