Az olaparibbal kombinált kettős immunterápia hatékonyságát értékelő tanulmány szilárd rákos betegeknél és a homológ rekombinációt javító gének hordozóiban az olaparib-kezelés után (GUIDE2REPAIR)
A precíziós gyógyászat II. fázisú vizsgálata a durvalumabbal és tremelimumabbal olaparibbal kombinált kettős immunterápia hatékonyságát értékeli szilárd rákos betegeknél és homológ rekombinációt javító gének hordozóiban. Az olaparib-kezelés utáni válaszreakció vagy stabilitás mutációja
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A genomszekvenálás költséghatékony és gyors technológiájának fejlődésével a precíziós gyógyászat az onkológia új gondolkodásmódjává válik. A jelenlegi célpontok főként tirozin-kinázt foglalnak magukban, de a DNS-javító gépek is célba vehetők. A DNS-javító rendellenességek egy részét platina- és poli(adenozin-difoszfát [ADP]-ribóz) polimeráz (PARP)-gátlókkal (PARP) szembeni érzékenységgel, mint például az Olaparib, arra utalnak, hogy a PARP-inhibitorral végzett kezelés szintetikus halálos kölcsönhatást használhat ki, ha a a homológ javítási útvonalat figyelték meg. A PARP a DNS-javítás számos aspektusában vesz részt, és az Olaparib PARP-gátlót a közelmúltban engedélyezték a BRCA1/2 mutációkkal rendelkező petefészekrák kezelésére. Ezen túlmenően kimutatta, hogy egy nagy áteresztőképességű, következő generációs szekvenálási vizsgálat segítségével prosztatarákban a BRCA2, ATM, BRCA1, PALB2, CHEK2, FANCA és HDAC2 homológ javítási útvonalban részt vevő gének genomiális elváltozásainak kimutatása összefüggésben áll a válasz az olaparibra. Ezzel demonstrálva a precíziós gyógyászat alkalmazásának klinikai validálását a PARP-gátló, például az olaparib, különböző ráktípusokban történő pozicionálására molekuláris elemzés alapján.
A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a DNS-károsodás elősegíti a neoantigén expresszióját. Lehetséges, hogy a PARPi által okozott megnövekedett DNS-károsodás nagyobb mutációs terhelést eredményez, és kiterjeszti a neoantigén expresszióját, ami a daganat fokozott immunrendszerű felismeréséhez vezet. A PARPi az immunmodulációhoz is kapcsolódik. A PARPi talazoparib növeli a peritoneális CD8+ T-sejtek és a természetes ölősejtek számát, valamint fokozza az interferon (IFN)-γ és a tumornekrózis faktor-α termelését egy BRCA1-mutációval rendelkező petefészekrák xenograft modellben. Ezért a PARPi hozzáadása az immunellenőrzési pont blokkolásához kiegészítheti az immunellenőrzési pont gátlás klinikai előnyeit.
Az ilyen magas szintű mutáció nagyszámú neoantigén és daganatellenes immunválaszt eredményez, így indokolt az immunterápia alkalmazása az ilyen típusok megcélzására. Egy közelmúltban megjelent tanulmány ezt a stratégiát az anti PD-1 pembrolizumab használatával igazolja Egyes esetleírások azt is sugallják, hogy a hipermutált daganatot (POLD, POLE vagy MYH) kiváltó mutációk is profitálhatnak az anti PD-1 terápiából. A DNS-javító gépek további diszfunkciója mutációk felhalmozódásához vezethet. És az ilyen szintű mutációk jobb választ indukálhatnak az immunterápiára. A tüdő nem kissejtes környezetben a magas mutációs ráta a nivolumab és a pembrolizumab jobb hatékonyságával járt együtt.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Amiens, Franciaország
- CHU Amiens
-
Besançon, Franciaország
- CHRU Jean Minjoz
-
Bordeaux, Franciaország
- Institut Bergonie
-
Dijon, Franciaország, 21000
- Centre Georges François Leclerc
-
Dijon, Franciaország
- CHU François Mitterrand
-
Levallois-Perret, Franciaország
- Institut Hospitalier Franco-Britannique
-
Lille, Franciaország
- Centre Oscar Lambret
-
Lyon, Franciaország
- Centre Léon Bérard
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
Bevételi kritériumok az 1. LÉPÉSből:
- Képes aláírt, tájékozott beleegyezést adni
- A tumor és a konstitutív DNS exome szekvenálását már el kellett volna végezni
A betegeknél szilárd rosszindulatú daganatot kell diagnosztizálni a következő rákbetegséggel, szövettanilag igazolva, és minden kohorszban meghatározott szerepeltetéssel:
Áttétes emlőrák:
• Második sorban
• harmadik sor és utána
Áttétes tüdőrák:
- Nem kissejtes tüdőrák
- Előrehaladtnak kell lennie legalább a platina alapú terápia első vonalát követően
Áttétes fej- és nyakrák
• Legalább a platina alapú terápia első vonalát követően előrehaladottnak kell lennie
Áttétes méhnyálkahártya rák • Progresszió 1 korábbi szisztémás, platina alapú kemoterápiás kezelés után EK-ban. A résztvevők legfeljebb 1 további platina alapú kemoterápiát kaphattak, ha neoadjuváns vagy adjuváns kezelési környezetben adták. A korábbi hormonkezeléssel kapcsolatban nincs korlátozás
Áttétes tiszta sejtes veserák
• Előrehaladtnak kell lennie legalább egy sor antiangiogén szerrel. Áttétes hasnyálmirigyrák
• Előrehaladtnak kell lennie legalább egy sor FOLFIRINOX kezelés és/vagy Gemcitabin alapú kemoterápia után
Lokálisan előrehaladott vagy áttétes petefészekrák
• Legalább egy, de legfeljebb két sorozat korábbi platinatartalmú terápiában kell részesülnie, és a legutóbbi platinaterápia után platinaérzékeny időkeretben (több mint 6 hónappal a randomizálás előtti utolsó platina adagtól számítva) előrehaladott állapotban kell lennie.
Áttétes urothelrák • Második vonalból és a korábbi kezeléstől függetlenül (kivéve immunterápia)
Áttétes prosztatarák
- A metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC) dokumentált bizonyítéka
- Folyamatos terápia LHRH analóggal vagy kétoldali orchiectomia
- Előrehaladottnak kell lennie a korábbi új hormonális szer (enzalutamin vagy abirateron) és taxán kemoterápia hatására
- Mutáció jelenléte a homológ javítógénben
- Életkor > 18 év
- Teljesítményállapot ECOG 0 vagy 1.
- Várható élettartam ≥ 6 hónap.
- Legalább egy, a páciens tumortípusára vonatkozó szabványos képalkotó kritériumok szerint mérhető elváltozás (RECIST v1.1)
- Testtömeg >30 kg.
- 10. A vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül a betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük.
- Posztmenopauzális vagy nem gyermekvállalási státusz bizonyítéka fogamzóképes korú nőknél
- A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a STEP1 (olaparib) és STEP2 (durvalumab és tremelimumab) kezelése során, valamint az utolsó adag után 180 napig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korúak.
- A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt.
- Minden orális gyógyszer esetében a betegeknek képesnek kell lenniük a kapszulák kényelmes lenyelésére;
Felvételi feltételek 2. LÉPÉS
16. Az olaparib 6 hetes kezelését követő CT-vizsgálatnak a RECIST v1.1 kritériumai szerint válaszreakciót vagy stabil betegséget kell mutatnia.
Kizárási kritériumok:
Az 1. LÉPÉS kizárási feltételei
- Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában
- Az mBRCA1/2-ben szenvedő beteg, aki jogosult az olaparib (petefészekrák) jelenlegi forgalomba hozatali engedélyére, valamint az AstraZeneca regisztrációs klinikai vizsgálatára, különösen a prosztata kohorszra
Konkrét kizárási feltételek minden kohorszban:
Áttétes emlőrák:
• Csak a betegek második vonala: mBRCA1/2-ben szenvedő beteg, aki jogosult az Olaparib (petefészekrák) jelenlegi forgalomba hozatali engedélyére, valamint az AstraZeneca regisztrációs klinikai vizsgálataira jogosult beteg.
Áttétes tüdőrák
- Kissejtes rák
- onkogén függőség: EGFR mutáció vagy BRAF mutáció vagy ALK átrendeződés vagy ROS1 mutáció Lokálisan előrehaladott vagy áttétes petefészekrák
- Az mBRCA1/2-ben szenvedő beteg, aki jogosult az Olaparib (petefészekrák) jelenlegi forgalomba hozatali engedélyére, valamint az AstraZeneca regisztrációs klinikai vizsgálatára jogosult beteg.
Áttétes prosztatarák
• Kezeletlen vagy első vonalbeli betegek
Áttétes fej- és nyakrák, áttétes méhnyálkahártyarák, áttétes tiszta sejtes veserák, áttétes hasnyálmirigyrák és áttétes urothelrák:
• Egyik sem
- Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel az Olaparib első beadását követő 2 hónapon belül.
- Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
- Az utolsó adag rákellenes terápia beérkezése ≤ 21 nappal az olaparib első adagja előtt vagy a felezési idő ötszöröse, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
- Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, ototoxicitás, vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket
- Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
- Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül. Sugárterápia (nem palliatív) a vizsgált gyógyszer első dózisát megelőző 21 napon belül, vagy 6 héten belül a MIBG terápiás dózisai vagy a craniospinalis besugárzás esetén. Palliatív RT (ami lenne
- Nagy műtéti beavatkozás az olaparib első adagját megelőző 28 napon belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből.
- Olyan betegek, akik nem képesek lenyelni a szájon át beadott gyógyszert, valamint a gyomor-bélrendszeri (GI) funkciózavarban szenvedő vagy olyan GI-betegségben szenvedő betegek, akik jelentősen megváltoztathatják az orális gyógyszerek felszívódását
- Allogén szerv-, csontvelő- vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció anamnézisében.
- Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek
- Kontrollálatlan interkurrens betegség vagy súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség miatt alacsony egészségügyi kockázatnak tekintett beteg, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget
- Jelenleg olyan gyógyszereket szed, amelyeknél ismert a QT-intervallum megnyúlásának vagy Torsades de Pointes kiváltásának kockázata.
- Ismert erős vagy közepesen erős CYP3A induktorok egyidejű alkalmazása.
- Nyugalmi EKG kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségekre vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegekre
- Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek.
- Egy másik elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében
- Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
- Tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban szenvedő beteg, aki neurológiailag instabil, vagy növekvő dózisú kortikoszteroidot vagy helyi központi idegrendszerre irányított terápiát igényel központi idegrendszeri betegségének kontrollálására.
- Aktív primer immunhiány anamnézisében
- Immunkompromittált betegek
- Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist, a hepatitis B-t, a hepatitis C-t vagy az emberi immunhiány vírusát. A HBV-fertőzés múltjában szenvedő vagy megoldódott betegek jogosultak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
- Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül.
- Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül.
- Terhes vagy szoptató női betegek, illetve reproduktív potenciállal rendelkező férfi vagy nőbetegek
- Bármilyen PARP-gátlóval történő előzetes kezelés, beleértve az olaparibt vagy az immunterápiát.
Ismert erős vagy mérsékelt citokróm CYP3A gátlók és ismert erős vagy közepes CYP3A induktorok egyidejű alkalmazása.
A 2. LÉPÉS kizárási feltételei
A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az 1. LÉPÉSből való kizárási kritériumok bármelyike és a 2. LÉPÉS alábbi kritériumai teljesülnek:
- A 6 hetes olaparib után végzett CT-vizsgálat során progressziót észleltek (1. LÉPÉS).
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: GUIDE2REPAIR betegek
olaparib + immunterápia (durvalumab + tremelimumab) 4 hónapig, majd durvalumab önmagában, fenntartó kezelésként szilárd rákos betegeknél, és a molekuláris szekvenálás alapján az olaparib korábbi molekuláris célterápia utáni válaszreakcióként vagy stabilan.
|
1. LÉPÉS: Olaparib 300 mg naponta kétszer 8 héten keresztül. Az Olaparib tablettát minden nap ugyanabban az időben kell bevenni, körülbelül 12 órás időközzel, egy pohár vízzel. A tablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, összetörni, feloldani vagy felosztani. Az Olaparib tabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető 2. LÉPÉS: Olaparib 300 mg 4 hónapig az alábbiak szerint. Durvalumab 1500 mg plusz 75 mg tremelimumab IV infúzióban Q4W, a 0. héttől kezdve, legfeljebb 4 adagig, majd 1500 mg durvalumab monoterápia IV infúzióban Q4W, a kombináció utolsó infúziója után 4 héttel kezdődően, és válaszként ill. A molekuláris szekvenálás alapján stabil korábbi olaparib-kezelést követően. |
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Biztonsági értékelések: progressziómentes túlélés
Időkeret: 6 hónappal az immunterápia megkezdése után minden kohorsz esetében, kivéve a petefészek-kohort, ahol a PFS-t 12 hónapos korban értékelik.
|
progressziómentes túlélés
|
6 hónappal az immunterápia megkezdése után minden kohorsz esetében, kivéve a petefészek-kohort, ahol a PFS-t 12 hónapos korban értékelik.
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: François GHIRINGHELLI, Centre Georges François Leclerc
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- GUIDE2REPAIR
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .