Studio che valuta l'efficacia di una doppia immunoterapia combinata con Olaparib in pazienti con tumori solidi e portatori di geni di riparazione della ricombinazione omologa dopo il trattamento con Olaparib (GUIDE2REPAIR)

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione dalla FASE 1:

1. In grado di dare il consenso informato firmato
2. Il sequenziamento dell'esoma del tumore e del DNA costitutivo dovrebbe essere già stato eseguito

3. Ai pazienti deve essere diagnosticato un tumore maligno solido con il seguente tumore confermato istologicamente con inclusione specificata per ciascuna coorte:

   Carcinoma mammario metastatico:

   • In seconda linea

   • terza riga e successive

   Cancro polmonare metastatico:

   • Carcinoma polmonare non a piccole cellule
   • Deve essere progredito dopo almeno una prima linea con la terapia a base di platino

   Tumore metastatico della testa e del collo

   • Deve essere progredito dopo almeno una prima linea con terapia a base di platino

   Carcinoma endometriale metastatico • Progressione dopo 1 precedente regime chemioterapico sistemico a base di platino per EC. I partecipanti possono aver ricevuto fino a 1 linea aggiuntiva di chemioterapia a base di platino se somministrata nell'impostazione del trattamento neoadiuvante o adiuvante. Non ci sono restrizioni per quanto riguarda la precedente terapia ormonale

   Carcinoma renale metastatico a cellule chiare

   • Deve essere progredito dopo almeno una linea con agente anti-angiogenico. Cancro pancreatico metastatico

   • Deve essere progredito dopo almeno una linea con il regime FOLFIRINOX e/o la chemioterapia a base di gemcitabina

   Carcinoma ovarico localmente avanzato o metastatico

   • Deve aver ricevuto almeno una e non più di due linee di precedente terapia contenente platino e progredire dopo l'ultima terapia con platino in un periodo di tempo sensibile al platino (più di 6 mesi dall'ultima dose di platino prima della randomizzazione)

   Carcinoma uroteliale metastatico • Dalla seconda linea e indipendentemente dal trattamento precedente (tranne l'immunoterapia)

   Cancro alla prostata metastatico

   • Prove documentate di carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico (mCRPC)
   • Terapia in corso con analogo LHRH o orchiectomia bilaterale
   • Deve essere progredito con un precedente nuovo agente ormonale (enzalutamina o abiraterone) e chemioterapia con taxani
4. Presenza di mutazione nel gene di riparazione omologa
5. Età >18 anni
6. Performance status ECOG di 0 o 1.
7. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi.
8. Almeno una lesione misurabile come definito dai criteri di imaging standard per il tipo di tumore del paziente (RECIST v1.1)
9. Peso corporeo >30 kg.
10. 10. I pazienti devono avere una funzione normale degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio
11. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile
12. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento della FASE 1 (olaparib) e della FASE 2 (durvalumab e tremelimumab) e per 180 giorni dopo l'ultima dose quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile
13. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio.
14. Per tutti i farmaci orali i pazienti devono essere in grado di deglutire comodamente le capsule;

Criteri di inclusione FASE 2

16. La valutazione della TAC dopo 6 settimane di olaparib deve presentare risposta o malattia stabile come definito dai criteri RECIST v1.1.

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione della FASE 1

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
2. Pazienti con mBRCA1/2 idonei per l'attuale autorizzazione all'immissione in commercio per olaparib (cancro ovarico) e pazienti idonei per gli studi clinici di registrazione AstraZeneca, in particolare per la coorte della prostata

3. Criteri di esclusione specifici per ciascuna coorte:

   Carcinoma mammario metastatico:

   • Solo per pazienti di seconda linea: pazienti con mBRCA1/2 idonee per l'attuale autorizzazione all'immissione in commercio di Olaparib (cancro ovarico) e pazienti idonee per gli studi clinici di registrazione AstraZeneca).

   Cancro polmonare metastatico

   • Cancro a piccole cellule
   • dipendenza oncogenica: mutazione EGFR o mutazione BRAF o riarrangiamento ALK o mutazione ROS1 Tumore ovarico localmente avanzato o metastatico
   • Pazienti con mBRCA1/2 idonei per l'attuale autorizzazione all'immissione in commercio per Olaparib (cancro ovarico) e pazienti idonei per gli studi clinici di registrazione AstraZeneca.

   Cancro alla prostata metastatico

   • Pazienti non trattati o di prima linea

   Cancro metastatico della testa e del collo, carcinoma endometriale metastatico, carcinoma renale metastatico a cellule chiare, carcinoma pancreatico metastatico e carcinoma uroteliale metastatico:

   • Nessuno

4. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale entro 2 mesi dalla prima somministrazione di Olaparib.
5. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
6. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale ≤21 giorni prima della prima dose di olaparib o 5 volte la sua emivita, a seconda di quale sia inferiore.
7. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, ototossicità, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
8. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
9. - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Radioterapia (non palliativa) entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o entro 6 settimane per dosi terapeutiche di MIBG o irradiazione craniospinale. Palliativo RT (che sarebbe
10. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose di olaparib e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
11. Pazienti incapaci di deglutire i farmaci somministrati per via orale e pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci per via orale
12. Storia di trapianto di organi allogenici, midollo osseo o doppio sangue del cordone ombelicale.
13. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati
14. Malattia intercorrente incontrollata o paziente considerato a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, incluso ma non limitato a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
15. Attualmente sta assumendo farmaci con rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta.
16. Uso concomitante di noti induttori forti o moderati del CYP3A.
17. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili o pazienti con sindrome congenita del QT lungo
18. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
19. Storia di un altro tumore maligno primario
20. Storia di carcinomatosi leptomeningea
21. Pazienti con metastasi sintomatiche al sistema nervoso centrale (SNC) che sono neurologicamente instabili o che richiedono dosi crescenti di corticosteroidi o terapia locale diretta al SNC per controllare la loro malattia del SNC.
22. Storia di immunodeficienza primaria attiva
23. Pazienti immunocompromessi
24. Infezione attiva tra cui tubercolosi, epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana. Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
25. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab.
26. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP.
27. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo
28. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore di PARP incluso olaparib o immunoterapia.

29. Uso concomitante di noti inibitori forti o moderati del CYP3A del citocromo e uso concomitante di noti induttori forti o moderati del CYP3A.

    Criteri di esclusione della FASE 2

    I pazienti non devono entrare nello studio se uno qualsiasi dei criteri di esclusione dalla FASE 1 e i seguenti criteri per la FASE 2 sono soddisfatti:

30. Paziente con progressione osservata alla TAC eseguita dopo 6 settimane di olaparib (STEP 1).