Tutkimus, jossa arvioitiin olaparibin kanssa yhdistetyn kaksoisimmunoterapian tehokkuutta potilailla, joilla on kiinteitä syöpiä ja homologisen rekombinaation korjaavien geenien kantajia olaparibihoidon jälkeen (GUIDE2REPAIR)

Sisällyttämiskriteerit:

Sisällyttämiskriteerit VAIHESTA 1:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen
2. Kasvaimen ja konstitutiivisen DNA:n exome-sekvensointi olisi pitänyt jo tehdä

3. Potilailla on diagnosoitava kiinteä pahanlaatuinen kasvain, johon liittyy seuraava histologisesti vahvistettu syöpä ja jokaiselle kohortille on määriteltävä sisällytys:

   Metastaattinen rintasyöpä:

   • Toisella rivillä

   • kolmas rivi ja sen jälkeen

   Metastaattinen keuhkosyöpä:

   • Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
   • Sen on täytynyt edetä vähintään ensimmäisen platinapohjaisen hoidon jälkeen

   Metastaattinen pään ja kaulan syöpä

   • On täytynyt edetä vähintään ensimmäisen platinapohjaisen hoidon jälkeen

   Metastaattinen kohdun limakalvosyöpä • Eteneminen yhden aikaisemman systeemisen, platinapohjaisen kemoterapiahoidon jälkeen EC-hoitoon. Osallistujat ovat saattaneet saada enintään yhden lisälinjan platinapohjaista kemoterapiaa, jos sitä on annettu neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona. Aikaisempaa hormonihoitoa ei rajoiteta

   Metastaattinen kirkassoluinen munuaissyöpä

   • On täytynyt edetä vähintään antiangiogeenisen aineen käytön jälkeen. Metastaattinen haimasyöpä

   • On täytynyt edetä vähintään FOLFIRINOX-hoidon ja/tai gemsitabiinipohjaisen kemoterapian jälkeen

   Paikallisesti edennyt tai metastaattinen munasarjasyöpä

   • Sinun on täytynyt saada vähintään yksi ja enintään kaksi sarjaa aikaisempaa platinaa sisältävää hoitoa ja täytynyt olla edennyt viimeisimmän platinahoidon jälkeen platinaherkän ajanjakson aikana (yli 6 kuukautta viimeisestä platinaannoksesta ennen satunnaistamista)

   Metastaattinen uroteelisyöpä • Toisesta rivistä ja aiemmasta hoidosta riippumatta (paitsi immunoterapia)

   Metastaattinen eturauhassyöpä

   • Dokumentoitua näyttöä metastaattisesta kastraatioresistentistä eturauhassyövästä (mCRPC)
   • Jatkuva hoito LHRH-analogilla tai molemminpuolinen orkiektomia
   • On täytynyt edetä aikaisemmalla uudella hormonaalisella aineella (enzalutamiini tai abirateroni) ja taksaanikemoterapialla
4. Mutaatioiden esiintyminen homologisessa korjausgeenissä
5. Ikä > 18 vuotta
6. Suorituskykytila ​​ECOG on 0 tai 1.
7. Elinajanodote ≥ 6 kuukautta.
8. Vähintään yksi leesio, joka on mitattavissa potilaan kasvaintyypin vakiokuvauskriteerien mukaisesti (RECIST v1.1)
9. Kehon paino > 30 kg.
10. 10. Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista
11. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille
12. Miespotilaiden on käytettävä kondomia STEP1:n (olaparibi) ja STEP2:n (durvalumabi ja tremelimumabi) hoidon aikana sekä 180 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä
13. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan.
14. Kaikkien suun kautta otettavien lääkkeiden kohdalla potilaiden on voitava niellä kapselit mukavasti;

Osallistumiskriteerit VAIHE 2

16. CT-skannauksen arvioinnin 6 viikon olaparibin jälkeen tulee osoittaa vaste tai stabiili sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

VAIHE 1:n poissulkemiskriteerit

1. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen
2. Potilas, jolla on mBRCA1/2 ja joka on oikeutettu nykyiseen myyntilupaan olaparibia (munasarjasyöpä) varten, ja potilas, joka on oikeutettu AstraZenecan rekisteröintikliinisiin tutkimuksiin, erityisesti eturauhaskohorttia varten

3. Erityiset poissulkemiskriteerit jokaiselle kohortille:

   Metastaattinen rintasyöpä:

   • Vain potilaalle toinen linja: potilas, jolla on mBRCA1/2 ja joka on oikeutettu nykyiseen Olaparibin (munasarjasyöpä) myyntilupaan, ja potilas, joka on oikeutettu AstraZenecan rekisteröintikliinisiin tutkimuksiin.

   Metastaattinen keuhkosyöpä

   • Pienisolusyöpä
   • onkogeeninen riippuvuus: EGFR-mutaatio tai BRAF-mutaatio tai ALK-uudelleenjärjestely tai ROS1-mutaatio Paikallisesti edennyt tai metastaattinen munasarjasyöpä
   • Potilas, jolla on mBRCA1/2 ja joka on oikeutettu nykyiseen Olaparibin (munasarjasyöpä) myyntilupaan, ja potilas, joka on oikeutettu AstraZenecan rekisteröintikliinisiin tutkimuksiin.

   Metastaattinen eturauhassyöpä

   • Hoitamattomat tai ensilinjan potilaat

   Metastaattinen pään ja kaulan syöpä, metastasoitunut kohdun limakalvosyöpä, metastasoitunut selkeäsoluinen munuaissyöpä, metastasoitunut haimasyöpä ja metastasoitunut uroteelisyöpä:

   • Ei mitään

4. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella 2 kuukauden sisällä Olaparibin ensimmäisestä annosta.
5. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos kyseessä on havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
6. Viimeisen syöpähoidon annoksen vastaanottaminen ≤ 21 päivää ennen ensimmäistä olaparibiannosta tai viisi kertaa sen puoliintumisaika sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
7. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, ototoksisuutta, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja
8. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
9. Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Sädehoito (ei-palliatiivinen) 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai 6 viikon sisällä terapeuttisten MIBG-annosten tai kraniospinaalisen säteilytyksen osalta. Palliatiivinen RT (joka olisi
10. Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä olaparibiannosta, ja potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista.
11. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettavia lääkkeitä ja potilaat, joilla on maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä
12. Aiempi allogeenisen elimen, luuytimen tai kaksoisnapanuoraverensiirto.
13. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet
14. Hallitsematon väliaikainen sairaus tai potilas, jota pidetään huonona lääketieteellisenä riskinä vakavan, hallitsemattoman lääketieteellisen häiriön vuoksi, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta
15. Käytät parhaillaan lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai aiheuttavan Torsades de Pointesin.
16. Tunnettujen vahvojen tai kohtalaisten CYP3A-induktorien samanaikainen käyttö.
17. Lepo-EKG, joka osoittaa hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydänsairauksia tai potilaita, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä
18. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
19. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia
20. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
21. Potilas, jolla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka ovat neurologisesti epävakaita tai jotka tarvitsevat kasvavia kortikosteroidiannoksia tai paikallista keskushermostoon kohdistettua hoitoa keskushermoston sairautensa hallitsemiseksi.
22. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
23. Immuunipuutteiset potilaat
24. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi, hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio, ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
25. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabi-annosta.
26. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta.
27. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai mies- tai naispotilaat, jotka ovat lisääntymiskykyisiä
28. Aiempi hoito millä tahansa PARP-estäjillä, mukaan lukien olaparibi tai immunoterapia.

29. Samanaikainen tunnettujen vahvojen tai kohtalaisten sytokromi CYP3A:n estäjien ja tunnettujen vahvojen tai kohtalaisten CYP3A-induktorien samanaikainen käyttö.

    VAIHE 2:n poissulkemiskriteerit

    Potilaiden ei tule osallistua tutkimukseen, jos jokin VAIHE 1:n poissulkemiskriteereistä ja seuraavat vaiheen 2 kriteerit täyttyvät:

30. Potilas, jonka etenemistä havaittiin CT-skannauksessa 6 viikon olaparibin jälkeen (VAIHE 1).