Studie som utvärderar effektiviteten av en dubbel immunterapi kombinerad med Olaparib hos patienter med solida cancerformer och bärare av homologa rekombinationsreparationsgener efter Olaparib-behandling (GUIDE2REPAIR)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier från STEG 1:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke
2. Exomsekvensering av tumör och konstitutivt DNA borde redan ha utförts

3. Patienter måste diagnostiseras med en solid malignitet med följande cancer histologiskt bekräftad med specificerad inkludering för varje kohort:

   Metastaserad bröstcancer:

   • På andra raden

   • tredje raden och efter

   Metastaserande lungcancer:

   • Icke-småcellig lungcancer
   • Måste ha utvecklats efter åtminstone en första linje med platinabaserad terapi

   Metastaserad huvud- och halscancer

   • Måste ha utvecklats efter åtminstone en första behandling med platinabaserad behandling

   Metastaserande endometriecancer • Progression efter 1 tidigare systemisk, platinabaserad kemoterapiregim för EC. Deltagarna kan ha fått upp till 1 ytterligare rad platinabaserad kemoterapi om de ges i neoadjuvant eller adjuvant behandling. Det finns inga begränsningar för tidigare hormonbehandling

   Metastaserande klarcellig njurcancer

   • Måste ha utvecklats efter åtminstone en linje med anti-angiogent medel. Metastaserad pankreascancer

   • Måste ha utvecklats efter minst en linje med FOLFIRINOX-kur och/eller Gemcitabinbaserad kemoterapi

   Lokalt avancerad eller metastaserad äggstockscancer

   • Måste ha fått minst en och högst två rader av platinainnehållande behandling och utvecklats efter den senaste platinabehandlingen inom en platinakänslig tidsram (mer än 6 månader från den sista platinadosen före randomisering)

   Metastaserad urotelcancer • Från andra linjen och oavsett tidigare behandling (förutom immunterapi)

   Metastaserad prostatacancer

   • Dokumenterade bevis på metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC)
   • Pågående terapi med LHRH-analog eller bilateral orkiektomi
   • Måste ha utvecklats på tidigare nytt hormonellt medel (enzalutamin eller abirateron) och taxankemoterapi
4. Närvaro av mutation i homolog reparationsgen
5. Ålder >18 år
6. Prestandastatus ECOG på 0 eller 1.
7. Förväntad livslängd ≥ 6 månader.
8. Minst en lesion mätbar enligt definition av standardavbildningskriterier för patientens tumörtyp (RECIST v1.1)
9. Kroppsvikt >30 kg.
10. 10. Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling
11. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder
12. Manliga patienter måste använda kondom under behandling av STEP1 (olaparib) och STEP2 (durvalumab och tremelimumab) och i 180 dagar efter den sista dosen när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder
13. Patienten är villig och kan följa protokollet under hela studien.
14. För alla orala mediciner måste patienterna bekvämt kunna svälja kapslar;

Inklusionskriterier STEG 2

16. Utvärdering av CT-skanning efter 6 veckors olaparib bör ge svar eller stabil sjukdom enligt definitionen av RECIST v1.1-kriterier.

Exklusions kriterier:

Uteslutningskriterier i STEG 1

1. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien
2. Patient med mBRCA1/2 som är berättigad till gällande marknadsföringstillstånd för olaparib (äggstockscancer), och patient som är berättigad till AstraZeneca registreringsstudier, särskilt för prostatakohorten

3. Specifika uteslutningskriterier för varje kohort:

   Metastaserad bröstcancer:

   • Endast för andra linjen för patient: patient med mBRCA1/2 som är berättigad till gällande marknadsföringstillstånd för Olaparib (äggstockscancer) och patient som är berättigad till AstraZeneca registreringsstudier.

   Metastaserande lungcancer

   • Småcellig cancer
   • onkogent beroende: EGFR-mutation eller BRAF-mutation eller ALK-omläggning eller ROS1-mutation Lokalt avancerad eller metastaserad äggstockscancer
   • Patient med mBRCA1/2 som är berättigad till gällande marknadsföringstillstånd för Olaparib (äggstockscancer) och patient som är berättigad till AstraZeneca registreringsstudier.

   Metastaserad prostatacancer

   • Obehandlade eller första linjens patienter

   Metastaserad huvud- och nackcancer, Metastaserande endometriecancer, Metastaserad klarcellig njurcancer, Metastaserad pankreascancer och Metastaserad urothelial cancer:

   • Ingen

4. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under inom 2 månader efter första administreringen av Olaparib.
5. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
6. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi ≤21 dagar före den första dosen av olaparib eller 5 gånger dess halveringstid, beroende på vilket som är kortare.
7. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, ototoxicitet, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna
8. Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
9. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet. Strålbehandling (icke-palliativ) inom 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller inom 6 veckor för terapeutiska doser av MIBG eller kraniospinal bestrålning. Palliativ RT (vilket skulle vara
10. Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före den första dosen av olaparib och patienter måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
11. Patienter som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra läkemedelsabsorptionen av orala läkemedel
12. Historik av transplantation av allogent organ, benmärg eller dubbel navelsträngsblod.
13. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar
14. Okontrollerad interkurrent sjukdom eller patient som anses vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
15. Tar för närvarande mediciner med känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes.
16. Samtidig användning av kända starka eller måttliga CYP3A-inducerare.
17. Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd eller patienter med medfött långt QT-syndrom
18. Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
19. Historik om en annan primär malignitet
20. Historik av leptomeningeal karcinomatos
21. Patient med symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som är neurologiskt instabila eller som kräver ökande doser av kortikosteroider eller lokal CNS-riktad terapi för att kontrollera sin CNS-sjukdom.
22. Historik med aktiv primär immunbrist
23. Immunförsvagade patienter
24. Aktiv infektion inklusive tuberkulos, hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
25. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab.
26. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP.
27. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential
28. Tidigare behandling med någon PARP-hämmare inklusive olaparib eller immunterapi.

29. Samtidig användning av kända starka eller måttliga cytokrom CYP3A-hämmare och samtidig användning av kända starka eller måttliga CYP3A-inducerare.

    Uteslutningskriterier i STEG 2

    Patienter ska inte delta i studien om något av uteslutningskriterierna från STEG 1 och följande kriterier för STEG 2 är uppfyllda:

30. Patient med progression observerad på CT-skanning utförd efter 6 veckors olaparib (STEG 1).