Studie som evaluerer effekten av en dobbel immunterapi kombinert med Olaparib hos pasienter med solid kreft og bærere av homologe rekombinasjonsreparasjonsgener etter Olaparib-behandling (GUIDE2REPAIR)

Inklusjonskriterier:

Inkluderingskriterier fra TRINN 1:

1. I stand til å gi signert informert samtykke
2. Eksomsekvensering av tumor og konstitutivt DNA burde allerede vært utført

3. Pasienter må diagnostiseres med en solid malignitet med følgende kreft histologisk bekreftet med spesifisert inkludering for hver kohort:

   Metastatisk brystkreft:

   • I andre linje

   • tredje linje og etter

   Metastatisk lungekreft:

   • Ikke-småcellet lungekreft
   • Må ha utviklet seg etter minst en første linje med platinabasert terapi

   Metastatisk hode- og nakkekreft

   • Må ha utviklet seg etter minst en førstelinje med platinabasert terapi

   Metastatisk endometriekreft • Progresjon etter 1 tidligere systemisk, platinabasert kjemoterapiregime for EC. Deltakerne kan ha mottatt opptil 1 ekstra linje med platinabasert kjemoterapi hvis gitt i neoadjuvant eller adjuvant behandling. Det er ingen restriksjoner på tidligere hormonbehandling

   Metastatisk klarcellet nyrekreft

   • Må ha utviklet seg etter minst en linje med anti-angiogent middel. Metastatisk kreft i bukspyttkjertelen

   • Må ha utviklet seg etter minst en linje med FOLFIRINOX-regime og/eller Gemcitabinbasert kjemoterapi

   Lokalt avansert eller metastatisk eggstokkreft

   • Må ha mottatt minst én og ikke mer enn to linjer med platinaholdig behandling og kommet frem etter den siste platinabehandlingen i en platinasensitiv tidsramme (mer enn 6 måneder fra siste dose platina før randomisering)

   Metastatisk urotelkreft • Fra andre linje og uavhengig av tidligere behandling (unntatt immunterapi)

   Metastatisk prostatakreft

   • Dokumentert bevis på metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC)
   • Pågående terapi med LHRH analog eller bilateral orkiektomi
   • Må ha utviklet seg med tidligere nytt hormonelt middel (enzalutamin eller abirateron) og taxan kjemoterapi
4. Tilstedeværelse av mutasjon i homologt reparasjonsgen
5. Alder >18 år
6. Ytelsesstatus ECOG på 0 eller 1.
7. Forventet levealder ≥ 6 måneder.
8. Minst én lesjon kan måles som definert av standard bildediagnostikkkriterier for pasientens tumortype (RECIST v1.1)
9. Kroppsvekt >30 kg.
10. 10. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling
11. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder
12. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandling av STEP1 (olaparib) og STEP2 (durvalumab og tremelimumab) og i 180 dager etter siste dose når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon hvis de er i fertil alder
13. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet.
14. For alle orale medisiner må pasienter komfortabelt kunne svelge kapsler;

Inkluderingskriterier TRINN 2

16. CT-skanningsevaluering etter 6 uker med olaparib bør presentere respons eller stabil sykdom som definert av RECIST v1.1 kriterier.

Ekskluderingskriterier:

Ekskluderingskriterier for TRINN 1

1. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
2. Pasient med mBRCA1/2 som er kvalifisert for gjeldende markedsføringstillatelse for olaparib (ovariecancer), og pasient som er kvalifisert for AstraZeneca registrerings kliniske studier, spesielt for prostata-kohorten

3. Spesifikke ekskluderingskriterier for hver kohort:

   Metastatisk brystkreft:

   • Kun for pasient andre linje: pasient med mBRCA1/2 som er kvalifisert for gjeldende markedsføringstillatelse for Olaparib (ovariekreft) og pasient kvalifisert for AstraZeneca registrerings kliniske studier).

   Metastatisk lungekreft

   • Småcellet kreft
   • onkogen avhengighet: EGFR-mutasjon eller BRAF-mutasjon eller ALK-omorganisering eller ROS1-mutasjon Lokalt avansert eller metastatisk eggstokkreft
   • Pasient med mBRCA1/2 som er kvalifisert for gjeldende markedsføringstillatelse for Olaparib (ovariekreft) og pasienter som er kvalifisert for AstraZeneca registrerings kliniske studier.

   Metastatisk prostatakreft

   • Ubehandlede eller førstelinjepasienter

   Metastatisk hode- og nakkekreft, Metastatisk endometriekreft, Metastatisk klarcellet nyrekreft, Metastatisk kreft i bukspyttkjertelen og Metastatisk urotelkreft:

   • Ingen

4. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt innen 2 måneder etter første administrasjon av Olaparib.
5. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
6. Mottak av den siste dosen av kreftbehandling ≤21 dager før den første dosen av olaparib eller 5 ganger halveringstiden, avhengig av hva som er kortere.
7. Eventuell uavklart toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, ototoksisitet, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
8. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
9. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet. Strålebehandling (ikke-palliativ) innen 21 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller innen 6 uker for terapeutiske doser av MIBG eller kraniospinal bestråling. Palliativ RT (som ville være
10. Større kirurgiske inngrep innen 28 dager før den første dosen av olaparib og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
11. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre legemiddelabsorpsjonen av orale legemidler
12. Anamnese med transplantasjon av allogent organ, benmarg eller dobbel navlestrengsblod.
13. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser
14. Ukontrollert interkurrent sykdom eller pasient som anses som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt
15. Tar for tiden medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes.
16. Samtidig bruk av kjente sterke eller moderate CYP3A-induktorer.
17. Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom
18. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
19. Historie om en annen primær malignitet
20. Historie med leptomeningeal karsinomatose
21. Pasient med symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som er nevrologisk ustabile eller krever økende doser kortikosteroider eller lokal CNS-rettet terapi for å kontrollere CNS-sykdommen.
22. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
23. Immunkompromitterte pasienter
24. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose, hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
25. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab.
26. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP.
27. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial
28. Tidligere behandling med en hvilken som helst PARP-hemmer inkludert olaparib eller immunterapi.

29. Samtidig bruk av kjente sterke eller moderate cytokrom CYP3A-hemmere og samtidig bruk av kjente sterke eller moderate CYP3A-induktorer.

    Ekskluderingskriterier for TRINN 2

    Pasienter bør ikke delta i studien hvis noen av eksklusjonskriteriene fra TRINN 1 og følgende kriterier for TRINN 2 er oppfylt:

30. Pasient med progresjon observert på CT-skanning utført etter 6 uker med olaparib (TRINN 1).