Исследование по оценке эффективности двойной иммунотерапии в сочетании с олапарибом у пациентов с солидным раком и у носителей гомологичных генов репарации рекомбинации после лечения олапарибом (GUIDE2REPAIR)
Исследование II фазы Precision Medicine по оценке эффективности двойной иммунотерапии дурвалумабом и тремелимумабом в сочетании с олапарибом у пациентов с солидным раком и у носителей мутации генов репарации гомологичной рекомбинации в ответ или после лечения олапарибом
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
С развитием рентабельной и быстрой технологии секвенирования генома прецизионная медицина становится новым взглядом на онкологию. Текущие мишени включают в основном тирозинкиназу, но механизм репарации ДНК также может быть мишенью. Некоторые аберрации репарации ДНК были связаны с чувствительностью к ингибиторам платиновой и поли(аденозиндифосфат [АДФ]-рибозы) полимеразы (PARP), таким как олапариб, что позволяет предположить, что лечение ингибитором PARP может использовать синтетическое летальное взаимодействие при наличии изменения наблюдался гомологичный путь репарации. PARP участвует во многих аспектах репарации ДНК, а ингибитор PARP олапариб недавно был одобрен для лечения рака яичников с мутациями BRCA1/2. Кроме того, было показано, что при использовании высокопроизводительного секвенирующего анализа нового поколения при раке предстательной железы обнаружение геномных изменений в генах, участвующих в гомологичном пути репарации BRCA2, ATM, BRCA1, PALB2, CHEK2, FANCA и HDAC2, связано с ответ на олапариб. Таким образом, на основе молекулярного анализа демонстрируется клиническая проверка использования прецизионной медицины для позиционирования ингибитора PARP, такого как олапариб, при различных типах рака.
Доклинические исследования показали, что повреждение ДНК способствует экспрессии неоантигена. Вполне возможно, что повышенное повреждение ДНК с помощью PARPi приведет к увеличению мутационной нагрузки и увеличению экспрессии неоантигена, что приведет к большему иммунному распознаванию опухоли. PARPi также связан с иммуномодуляцией. Талазопариб PARPi увеличивает количество перитонеальных CD8+ Т-клеток и естественных клеток-киллеров, а также увеличивает выработку интерферона (IFN)-γ и фактора некроза опухоли-α в модели ксенотрансплантата рака яичника с мутацией BRCA1. Следовательно, добавление PARPi к блокаде иммунных контрольных точек может дополнять клиническую пользу ингибирования иммунных контрольных точек.
Такой высокий уровень мутации приводит к большому количеству неоантигенного и противоопухолевого иммунного ответа, что дает рациональность использования иммунотерапии для нацеливания на такой тип. Недавняя статья подтверждает эту стратегию с использованием пембролизумаба против PD-1. Некоторые отчеты о случаях также предполагают, что другие мутации, которые вызывают гипермутированную опухоль (POLD, POLE или MYH), могут получить пользу от терапии против PD-1. Дополнительная дисфункция механизма репарации ДНК может привести к накоплению мутаций. И такой уровень мутаций может вызвать лучший ответ на иммунотерапию. В немелкоклеточном исследовании легких высокая частота мутаций была связана с большей эффективностью как ниволумаба, так и пембролизумаба.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Amiens, Франция
- CHU Amiens
-
Besançon, Франция
- CHRU Jean Minjoz
-
Bordeaux, Франция
- Institut Bergonie
-
Dijon, Франция, 21000
- Centre Georges François Leclerc
-
Dijon, Франция
- CHU François Mitterrand
-
Levallois-Perret, Франция
- Institut Hospitalier Franco-Britannique
-
Lille, Франция
- Centre Oscar Lambret
-
Lyon, Франция
- Centre Léon Bérard
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Критерии включения из ШАГА 1:
- Способен дать подписанное информированное согласие
- Секвенирование экзома опухоли и конститутивной ДНК уже должно было быть выполнено.
У пациентов должен быть диагностирован солидный рак со следующим гистологически подтвержденным раком с определенным включением для каждой когорты:
Метастатический рак молочной железы:
• Во второй строке
• третья строка и после
Метастатический рак легкого:
- Немелкоклеточный рак легкого
- Должен прогрессировать, по крайней мере, после первой линии терапии на основе платины.
Метастатический рак головы и шеи
• Должен прогрессировать после, по крайней мере, первой линии терапии на основе платины.
Метастатический рак эндометрия • Прогрессирование после 1 предшествующей системной химиотерапии на основе препаратов платины по поводу РЭ. Участники могли получить до 1 дополнительной линии химиотерапии на основе платины, если она проводилась в условиях неоадъювантной или адъювантной терапии. Нет ограничений в отношении предшествующей гормональной терапии
Метастатический светлоклеточный рак почки
• Должен прогрессировать, по крайней мере, после курса лечения антиангиогенными препаратами. Метастатический рак поджелудочной железы
• Должен прогрессировать, по крайней мере, после курса химиотерапии по схеме FOLFIRINOX и/или химиотерапии на основе гемцитабина.
Местнораспространенный или метастатический рак яичников
• Должен пройти как минимум одну и не более двух линий терапии, содержащей платину, и иметь прогрессирование после самой последней терапии платиной в период времени, чувствительный к платине (более 6 месяцев с момента последней дозы платины до рандомизации).
Метастатический уротелиальный рак • Со второй линии и независимо от предшествующего лечения (кроме иммунотерапии)
Метастатический рак простаты
- Документированные доказательства метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ)
- Продолжающаяся терапия аналогом ЛГРГ или двусторонняя орхиэктомия
- Должен прогрессировать на предшествующем новом гормональном препарате (энзалутамин или абиратерон) и химиотерапии таксанами.
- Наличие мутации в гомологичном гене репарации
- Возраст >18 лет
- Состояние производительности ECOG 0 или 1.
- Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.
- По крайней мере одно поражение, поддающееся измерению в соответствии со стандартными критериями визуализации для типа опухоли пациента (RECIST v1.1)
- Масса тела >30 кг.
- 10. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения.
- Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста
- Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения STEP1 (олапариб) и STEP2 (дурвалумаб и тремелимумаб) и в течение 180 дней после последней дозы при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они способны к деторождению.
- Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования.
- Для всех пероральных препаратов пациенты должны иметь возможность удобно глотать капсулы;
Критерии включения ЭТАП 2
16. Оценка КТ после 6 недель приема олапариба должна показать ответ или стабилизацию заболевания в соответствии с критериями RECIST v1.1.
Критерий исключения:
Критерии исключения из ЭТАПА 1
- Участие в планировании и/или проведении исследования
- Пациенты с mBRCA1/2, имеющие право на получение действующего регистрационного удостоверения на олапариб (рак яичников), и пациенты, имеющие право на участие в регистрационных клинических исследованиях AstraZeneca, особенно для когорты простаты
Конкретные критерии исключения для каждой когорты:
Метастатический рак молочной железы:
• Только для пациентов второй линии: пациенты с mBRCA1/2, имеющие право на получение действующего регистрационного удостоверения для олапариба (рак яичников), и пациенты, соответствующие критериям для участия в регистрационных клинических исследованиях AstraZeneca).
Метастатический рак легкого
- Мелкоклеточный рак
- Онкогенная зависимость: мутация EGFR или мутация BRAF, или перестройка ALK, или мутация ROS1. Местно-распространенный или метастатический рак яичников.
- Пациенты с mBRCA1/2, имеющие право на получение действующего регистрационного удостоверения на олапариб (рак яичников), и пациенты, имеющие право на участие в регистрационных клинических испытаниях AstraZeneca.
Метастатический рак простаты
• Нелеченные пациенты или пациенты первой линии
Метастатический рак головы и шеи, Метастатический рак эндометрия, Метастатический светлоклеточный рак почки, Метастатический рак поджелудочной железы и Метастатический уротелиальный рак:
• Никто
- Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 2 месяцев после первого введения олапариба.
- Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
- Получение последней дозы противоопухолевой терапии ≤21 дня до первой дозы олапариба или в 5 раз больше его периода полувыведения, в зависимости от того, что меньше.
- Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, ототоксичности, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
- Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
- Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Лучевая терапия (непаллиативная) в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата или в течение 6 недель для терапевтических доз MIBG или краниоспинального облучения. Паллиативная ЛТ (которая
- Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до введения первой дозы олапариба, и пациенты должны полностью оправиться от любых последствий любого серьезного хирургического вмешательства.
- Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеванием ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание пероральных препаратов.
- Аллогенная трансплантация органов, костного мозга или двойной пуповинной крови в анамнезе.
- Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или пациент с низким медицинским риском из-за серьезного, неконтролируемого медицинского расстройства, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность.
- В настоящее время принимает лекарства с известным риском удлинения интервала QT или индукции Torsades de Pointes.
- Одновременное применение известных сильных или умеренных индукторов CYP3A.
- ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания или пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
- Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
- История другого первичного злокачественного новообразования
- История лептоменингеального карциноматоза
- Пациенты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), которые неврологически нестабильны или требуют увеличения доз кортикостероидов или местной терапии, направленной на ЦНС, для контроля заболевания ЦНС.
- История активного первичного иммунодефицита
- Иммунодефицитные пациенты
- Активная инфекция, включая туберкулез, гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека. Пациенты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
- Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба.
- Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP.
- Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом
- Предшествующее лечение любым ингибитором PARP, включая олапариб, или иммунотерапию.
Одновременное применение известных сильных или умеренных ингибиторов цитохрома CYP3A и одновременное применение известных сильных или умеренных индукторов CYP3A.
Критерии исключения ЭТАПА 2
Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется какой-либо из критериев исключения из ЭТАПА 1 и следующих критериев для ЭТАПА 2:
- Пациент с прогрессированием, наблюдаемым при КТ, выполненной после 6 недель приема олапариба (ЭТАП 1).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: GUIDE2REPAIR пациентов
олапариб + иммунотерапия (дурвалумаб + тремелимумаб) в течение 4 месяцев с последующим монотерапией дурвалумабом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с солидным раком и в ответ или в стабильном состоянии после предшествующей молекулярной таргетной терапии олапарибом на основе молекулярного секвенирования.
|
ШАГ 1: Олапариб 300 мг два раза в день в течение 8 недель. Таблетки олапариба следует принимать в одно и то же время каждый день с интервалом примерно 12 часов, запивая одним стаканом воды. Таблетки следует проглатывать целиком, а не разжевывать, измельчать, растворять или делить. Таблетки олапариба можно принимать независимо от приема пищи. ШАГ 2: Олапариб 300 мг в течение 4 месяцев в соответствии с теми же требованиями, что и ниже. Дурвалумаб 1500 мг плюс тремелимумаб 75 мг через в/в инфузию каждые 4 недели, начиная с недели 0, максимум до 4 доз с последующей монотерапией дурвалумабом 1500 мг через в/в инфузию каждые 4 недели, начиная через 4 недели после последней инфузии комбинации и в ответ или стабилен после предшествующей молекулярной таргетной терапии олапарибом на основе молекулярного секвенирования. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оценка безопасности: выживание без прогрессирования
Временное ограничение: Через 6 месяцев после начала иммунотерапии для всех когорт, кроме когорты яичников, где ВБП будет оцениваться через 12 месяцев.
|
выживаемость без прогрессирования
|
Через 6 месяцев после начала иммунотерапии для всех когорт, кроме когорты яичников, где ВБП будет оцениваться через 12 месяцев.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: François GHIRINGHELLI, Centre Georges François Leclerc
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- GUIDE2REPAIR
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .