Étude évaluant l'efficacité d'une double immunothérapie associée à l'olaparib chez des patients atteints de cancers solides et porteurs de gènes de réparation par recombinaison homologue après traitement par l'olaparib (GUIDE2REPAIR)
Étude de phase II en médecine de précision évaluant l'efficacité d'une double immunothérapie par le durvalumab et le trémélimumab combinés à l'olaparib chez des patients atteints de cancers solides et porteurs d'une mutation des gènes de réparation par recombinaison homologue en réponse ou stable après traitement par l'olaparib
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Avec le développement d'une technologie rentable et rapide de séquençage du génome, la médecine de précision devient une nouvelle façon de penser l'oncologie. Les cibles actuelles impliquent principalement la tyrosine kinase, mais la machinerie de réparation de l'ADN pourrait également être ciblée. Certaines des aberrations de réparation de l'ADN ont été associées à une sensibilité au platine et aux inhibiteurs de poly (adénosine diphosphate [ADP]-ribose) polymérase (PARP) comme l'olaparib, ce qui suggère que le traitement avec un inhibiteur de PARP peut exploiter une interaction létale synthétique lorsque la présence d'une altération de la voie de réparation homologue a été observée. La PARP est impliquée dans de multiples aspects de la réparation de l'ADN, et l'inhibiteur de PARP Olaparib a récemment été approuvé pour le traitement des cancers de l'ovaire avec des mutations BRCA1/2. En outre, il a montré que l'utilisation d'un test de séquençage de nouvelle génération à haut débit dans le cancer de la prostate, la détection de l'altération génomique dans les gènes impliqués dans la voie de réparation homologue BRCA2, ATM, BRCA1, PALB2, CHEK2, FANCA et HDAC2, est associée à réponse à l'olaparib. Démontrant ainsi la validation clinique de l'utilisation de la médecine de précision pour positionner l'inhibiteur de PARP comme l'olaparib dans différents types de cancer sur la base d'une analyse moléculaire.
Des études précliniques ont montré que les dommages à l'ADN favorisent l'expression des néoantigènes. Il est possible qu'une augmentation des dommages à l'ADN par PARPi produise une plus grande charge mutationnelle et élargisse l'expression des néoantigènes, conduisant à une plus grande reconnaissance immunitaire de la tumeur. PARPi est également associé à l'immunomodulation. Le talazoparib PARPi augmente le nombre de lymphocytes T CD8+ péritonéaux et de cellules tueuses naturelles et augmente la production d'interféron (IFN)-γ et de facteur de nécrose tumorale-α dans un modèle de xénogreffe de cancer de l'ovaire muté par BRCA1. Par conséquent, l'ajout de PARPi au blocage du point de contrôle immunitaire pourrait compléter le bénéfice clinique de l'inhibition du point de contrôle immunitaire.
Un tel niveau élevé de mutation entraîne un nombre élevé de réponses immunitaires néo-antigènes et antitumorales, ce qui justifie l'utilisation rationnelle de l'immunothérapie pour cibler ce type. Un article récent valide cette stratégie en utilisant le pembrolizumab anti PD-1 Certains rapports de cas suggèrent également que d'autres mutations qui induisent une tumeur hypermutée (POLD, POLE ou MYH) pourraient bénéficier d'un traitement anti PD-1. Un dysfonctionnement supplémentaire de la machinerie de réparation de l'ADN peut entraîner une accumulation de mutations. Et un tel niveau de mutations pourrait induire une meilleure réponse à l'immunothérapie. Dans le contexte pulmonaire non à petites cellules, un taux de mutation élevé était associé à une meilleure efficacité du nivolumab et du pembrolizumab.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Amiens, France
- CHU Amiens
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Besançon, France
- CHRU Jean Minjoz
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Bordeaux, France
- Institut Bergonie
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Dijon, France, 21000
- Centre Georges François Leclerc
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Dijon, France
- CHU François Mitterrand
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Levallois-Perret, France
- Institut Hospitalier Franco-Britannique
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Lille, France
- Centre Oscar Lambret
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Lyon, France
- Centre Léon Bérard
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Critères d'inclusion de l'ÉTAPE 1 :
- Capable de donner un consentement éclairé signé
- Le séquençage de l'exome de la tumeur et de l'ADN constitutif doit déjà avoir été effectué
Les patients doivent être diagnostiqués avec une tumeur maligne solide avec le cancer suivant histologiquement confirmé avec une inclusion spécifiée pour chaque cohorte :
Cancer du sein métastatique :
• En deuxième ligne
• troisième ligne et après
Cancer du poumon métastatique :
- Cancer du poumon non à petites cellules
- Doit avoir progressé après au moins une première ligne avec une thérapie à base de platine
Cancer métastatique de la tête et du cou
• Doit avoir progressé après au moins une première ligne avec une thérapie à base de platine
Cancer de l'endomètre métastatique • Progression après 1 traitement antérieur de chimiothérapie systémique à base de platine pour la CE. Les participants peuvent avoir reçu jusqu'à 1 ligne supplémentaire de chimiothérapie à base de platine si elle est administrée dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. Il n'y a aucune restriction concernant l'hormonothérapie antérieure
Cancer du rein à cellules claires métastatique
• Doit avoir progressé après au moins une ligne avec agent anti-angiogénique. Cancer du pancréas métastatique
• Doit avoir progressé après au moins une ligne avec le régime FOLFIRINOX et/ou une chimiothérapie à base de Gemcitabin
Cancer de l'ovaire localement avancé ou métastatique
• Doit avoir reçu au moins une et pas plus de deux lignes de traitement contenant du platine et avoir progressé après le traitement au platine le plus récent dans un délai sensible au platine (plus de 6 mois à compter de la dernière dose de platine avant la randomisation)
Cancer urothélial métastatique • A partir de la deuxième ligne et quel que soit le traitement antérieur (hors immunothérapie)
Cancer de la prostate métastatique
- Preuve documentée du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC)
- Traitement en cours avec analogue de la LHRH ou orchidectomie bilatérale
- Doit avoir progressé avec un nouvel agent hormonal (enzalutamine ou abiratérone) et une chimiothérapie taxane
- Présence d'une mutation dans le gène de réparation homologue
- Âge >18 ans
- Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
- Espérance de vie ≥ 6 mois.
- Au moins une lésion mesurable selon les critères d'imagerie standard pour le type de tumeur du patient (RECIST v1.1)
- Poids corporel > 30 kg.
- 10. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude
- Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer
- Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement de STEP1 (olaparib) et STEP2 (durvalumab et tremelimumab) et pendant 180 jours après la dernière dose lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace si elles sont en âge de procréer
- Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
- Pour tous les médicaments oraux, les patients doivent être capables d'avaler confortablement des gélules ;
Critères d'inclusion ÉTAPE 2
16. L'évaluation par tomodensitométrie après 6 semaines d'olaparib doit présenter une réponse ou une maladie stable telle que définie par les critères RECIST v1.1.
Critère d'exclusion:
Critères d'exclusion de l'ÉTAPE 1
- Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
- Patiente avec mBRCA1/2 éligible à l'AMM en cours pour l'olaparib (cancer de l'ovaire), et patiente éligible aux essais cliniques d'enregistrement AstraZeneca, notamment pour la cohorte prostate
Critères d'exclusion spécifiques à chaque cohorte :
Cancer du sein métastatique :
• Uniquement pour les patientes de deuxième ligne : patientes atteintes de mBRCA1 / 2 éligibles à l'AMM en cours d'Olaparib (cancer de l'ovaire) et patientes éligibles aux essais cliniques d'enregistrement AstraZeneca).
Cancer du poumon métastatique
- Cancer à petites cellules
- addiction oncogène : mutation EGFR ou mutation BRAF ou réarrangement ALK ou mutation ROS1 Cancer de l'ovaire localement avancé ou métastatique
- Patient avec mBRCA1 / 2 éligible à l'autorisation de mise sur le marché en cours pour Olaparib (cancer de l'ovaire) et patient éligible aux essais cliniques d'enregistrement AstraZeneca.
Cancer de la prostate métastatique
• Patients non traités ou de première ligne
Cancer métastatique de la tête et du cou, cancer métastatique de l'endomètre, cancer métastatique du rein à cellules claires, cancer métastatique du pancréas et cancer urothélial métastatique :
• Aucun
- Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental dans les 2 mois suivant la première administration d'Olaparib.
- Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
- Réception de la dernière dose de traitement anticancéreux ≤ 21 jours avant la première dose d'olaparib ou 5 fois sa demi-vie, selon la valeur la plus courte.
- Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, de l'ototoxicité, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
- Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.
- Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou dans les 6 semaines pour les doses thérapeutiques de MIBG ou d'irradiation craniospinale. RT palliative (qui serait
- Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose d'olaparib et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute intervention chirurgicale majeure.
- Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments par voie orale
- Antécédents d'allogreffe d'organe, de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical.
- Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés
- Maladie intercurrente non contrôlée ou patient considéré comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique
- Prend actuellement des médicaments avec un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes.
- Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A puissants ou modérés.
- ECG au repos indiquant des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles ou des patients atteints du syndrome du QT long congénital
- Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
- Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire
- Antécédents de carcinose leptoméningée
- Patient présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui sont neurologiquement instables ou qui nécessitent des doses croissantes de corticostéroïdes ou un traitement local dirigé vers le SNC pour contrôler leur maladie du SNC.
- Antécédents d'immunodéficience primaire active
- Patients immunodéprimés
- Infection active, y compris tuberculose, hépatite B, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine. Les patients ayant une infection passée ou résolue par le VHB sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
- Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab.
- Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI.
- Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer
- Traitement antérieur avec tout inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib ou l'immunothérapie.
Utilisation concomitante d'inhibiteurs connus du cytochrome CYP3A puissants ou modérés et utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A puissants ou modérés.
Critères d'exclusion de l'ÉTAPE 2
Les patients ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion de l'ÉTAPE 1 et les critères suivants de l'ÉTAPE 2 sont remplis :
- Patient avec progression observée au scanner réalisé après 6 semaines d'olaparib (ÉTAPE 1).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Patients de GUIDE2REPAIR
olaparib + immunothérapie (durvalumab + tremelimumab) pendant 4 mois suivi de durvalumab seul en entretien chez des patients atteints d'un cancer solide et en réponse ou stable après une thérapie ciblée moléculaire préalable par olaparib basée sur le séquençage moléculaire.
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ÉTAPE 1: Olaparib 300 mg BID pendant 8 semaines. Les comprimés d'olaparib doivent être pris à la même heure chaque jour, à environ 12 heures d'intervalle avec un verre d'eau. Les comprimés doivent être avalés entiers et non mâchés, écrasés, dissous ou divisés. Les comprimés d'olaparib peuvent être pris avec ou sans nourriture ÉTAPE 2: Olaparib 300 mg pendant 4 mois selon les mêmes exigences que ci-dessous. Durvalumab 1 500 mg plus tremelimumab 75 mg en perfusion IV Q4W, en commençant à la semaine 0, jusqu'à un maximum de 4 doses suivies de durvalumab en monothérapie 1 500 mg en perfusion IV Q4W, en commençant 4 semaines après la dernière perfusion de l'association et en réponse ou stable après une thérapie ciblée moléculaire préalable par l'olaparib basée sur le séquençage moléculaire. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluations de sécurité : survie sans progression
Délai: 6 mois après le début de l'immunothérapie pour toutes les cohortes à l'exception de la cohorte ovarienne où la SSP sera évaluée à 12 mois.
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survie sans progression
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6 mois après le début de l'immunothérapie pour toutes les cohortes à l'exception de la cohorte ovarienne où la SSP sera évaluée à 12 mois.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: François GHIRINGHELLI, Centre Georges François Leclerc
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GUIDE2REPAIR
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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