Studie zur Bewertung der Wirksamkeit einer doppelten Immuntherapie in Kombination mit Olaparib bei Patienten mit soliden Krebserkrankungen und Trägern homologer Rekombinationsreparaturgene nach einer Behandlung mit Olaparib (GUIDE2REPAIR)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien aus SCHRITT 1:

1. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben
2. Die Exomsequenzierung von Tumor- und konstitutiver DNA sollte bereits durchgeführt worden sein

3. Bei den Patienten muss eine solide Malignität mit dem folgenden histologisch bestätigten Krebs diagnostiziert werden, wobei für jede Kohorte ein spezifischer Einschluss erforderlich ist:

   Metastasierter Brustkrebs:

   • In zweiter Zeile

   • dritte Zeile und danach

   Metastasierter Lungenkrebs:

   • Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
   • Muss nach mindestens einer ersten Linie mit platinbasierter Therapie fortgeschritten sein

   Metastasierter Kopf-Hals-Krebs

   • Muss nach mindestens einer Erstlinientherapie mit platinbasierter Therapie fortgeschritten sein

   Metastasierendes Endometriumkarzinom • Progression nach 1 vorangegangener systemischer, platinbasierter Chemotherapie gegen EC. Die Teilnehmer haben möglicherweise bis zu 1 zusätzliche Linie einer platinbasierten Chemotherapie erhalten, wenn sie im neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlungssetting verabreicht wurde. Es besteht keine Einschränkung hinsichtlich einer vorangegangenen Hormontherapie

   Metastasierter klarzelliger Nierenkrebs

   • Muss nach mindestens einer Linie mit antiangiogenem Mittel fortgeschritten sein. Metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs

   • Muss nach mindestens einer Linie mit FOLFIRINOX-Schema und/oder Gemcitabin-basierter Chemotherapie fortgeschritten sein

   Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Eierstockkrebs

   • Muss mindestens eine und nicht mehr als zwei Linien einer vorherigen platinhaltigen Therapie erhalten haben und nach der letzten Platintherapie in einem platinsensitiven Zeitrahmen (mehr als 6 Monate nach der letzten Platindosis vor der Randomisierung) Fortschritte gemacht haben.

   Metastasierter Urothelkrebs • Aus der zweiten Linie und unabhängig von der Vorbehandlung (außer Immuntherapie)

   Metastasierter Prostatakrebs

   • Dokumentierter Nachweis von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC)
   • Laufende Therapie mit LHRH-Analog oder bilateraler Orchiektomie
   • Muss unter vorheriger neuer Hormonbehandlung (Enzalutamin oder Abirateron) und Taxan-Chemotherapie fortgeschritten sein
4. Vorhandensein einer Mutation im homologen Reparaturgen
5. Alter >18 Jahre
6. Leistungsstatus ECOG von 0 oder 1.
7. Lebenserwartung ≥ 6 Monate.
8. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Standard-Bildgebungskriterien für den Tumortyp des Patienten (RECIST v1.1)
9. Körpergewicht > 30 kg.
10. 10. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments gemessen wurde
11. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter
12. Männliche Patienten müssen während der Behandlung mit STEP1 (Olaparib) und STEP2 (Durvalumab und Tremelimumab) und für 180 Tage nach der letzten Dosis beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden
13. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.
14. Bei allen oralen Medikamenten müssen die Patienten die Kapseln bequem schlucken können;

Einschlusskriterien SCHRITT 2

16. Die CT-Scan-Bewertung nach 6 Wochen Olaparib sollte ein Ansprechen oder eine stabile Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 zeigen.

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien von SCHRITT 1

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
2. Patienten mit mBRCA1 / 2, die für eine aktuelle Marktzulassung für Olaparib (Eierstockkrebs) in Frage kommen, und Patienten, die für klinische Studien zur Registrierung von AstraZeneca in Frage kommen, insbesondere für die Prostata-Kohorte

3. Spezifische Ausschlusskriterien je Kohorte:

   Metastasierter Brustkrebs:

   • Nur für Patienten der zweiten Linie: Patienten mit mBRCA1/2, die für eine aktuelle Marktzulassung für Olaparib (Eierstockkrebs) in Frage kommen, und Patienten, die für klinische Studien zur Registrierung von AstraZeneca in Frage kommen).

   Metastasierter Lungenkrebs

   • Kleinzelliger Krebs
   • onkogene Sucht: EGFR-Mutation oder BRAF-Mutation oder ALK-Umlagerung oder ROS1-Mutation Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Eierstockkrebs
   • Patienten mit mBRCA1/2, die für eine aktuelle Marktzulassung für Olaparib (Eierstockkrebs) in Frage kommen, und Patienten, die für klinische Studien zur Registrierung von AstraZeneca in Frage kommen.

   Metastasierter Prostatakrebs

   • Unbehandelte oder First-Line-Patienten

   Metastasierender Kopf- und Halskrebs, metastasierender Endometriumkrebs, metastasierender klarzelliger Nierenkrebs, metastasierender Bauchspeicheldrüsenkrebs und metastasierender Urothelkrebs:

   • Keiner

4. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 2 Monaten nach der ersten Verabreichung von Olaparib.
5. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
6. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie ≤ 21 Tage vor der ersten Olaparib-Dosis oder 5-mal seiner Halbwertszeit, je nachdem, welcher Wert geringer ist.
7. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Ototoxizität, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
8. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
9. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Strahlentherapie (nicht palliativ) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder innerhalb von 6 Wochen für therapeutische Dosen von MIBG oder kraniospinale Bestrahlung. Palliative RT (was wäre
10. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Olaparib-Dosis und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen eines größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben.
11. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder einer GI-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption von oral verabreichten Arzneimitteln erheblich verändern können
12. Vorgeschichte einer allogenen Organ-, Knochenmark- oder doppelten Nabelschnurbluttransplantation.
13. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen
14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder Patient, der aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung als geringes medizinisches Risiko angesehen wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz
15. Derzeitige Einnahme von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren.
16. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mäßiger CYP3A-Induktoren.
17. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom hinweist
18. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
19. Geschichte einer anderen primären Malignität
20. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
21. Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die neurologisch instabil sind oder steigende Dosen von Kortikosteroiden oder eine lokale, auf das ZNS gerichtete Therapie benötigen, um ihre ZNS-Erkrankung zu kontrollieren.
22. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
23. Immungeschwächte Patienten
24. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C oder humanem Immunschwächevirus. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
25. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab.
26. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis.
27. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter
28. Vorherige Behandlung mit einem beliebigen PARP-Hemmer einschließlich Olaparib oder Immuntherapie.

29. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mäßiger Cytochrom-CYP3A-Inhibitoren und gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mäßiger CYP3A-Induktoren.

    Ausschlusskriterien von SCHRITT 2

    Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der Ausschlusskriterien aus SCHRITT 1 und die folgenden Kriterien für SCHRITT 2 erfüllt sind:

30. Patient mit Progression, die auf einem CT-Scan beobachtet wurde, der nach 6 Wochen Olaparib durchgeführt wurde (SCHRITT 1).