Undersøgelse, der evaluerer effektiviteten af ​​en dobbelt immunterapi kombineret med Olaparib hos patienter med solide kræftsygdomme og bærere af homologe rekombinationsreparationsgener efter Olaparib-behandling (GUIDE2REPAIR)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier fra TRIN 1:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke
2. Exome-sekventering af tumor og konstitutivt DNA burde allerede være udført

3. Patienter skal diagnosticeres med en solid malignitet med følgende cancer histologisk bekræftet med specificeret inklusion for hver kohorte:

   Metastaserende brystkræft:

   • I anden linje

   • tredje linje og efter

   Metastatisk lungekræft:

   • Ikke-småcellet lungekræft
   • Skal have udviklet sig efter mindst en første linje med platinbaseret terapi

   Metastaserende hoved- og nakkekræft

   • Skal have udviklet sig efter mindst en første linje med platinbaseret behandling

   Metastatisk endometriecancer • Progression efter 1 tidligere systemisk, platinbaseret kemoterapiregime for EC. Deltagerne kan have modtaget op til 1 ekstra linje platinbaseret kemoterapi, hvis de er givet i neoadjuverende eller adjuverende behandlingsindstilling. Der er ingen begrænsning med hensyn til forudgående hormonbehandling

   Metastatisk klarcellet nyrekræft

   • Skal have udviklet sig efter mindst en linje med anti-angiogent middel. Metastatisk bugspytkirtelkræft

   • Skal have udviklet sig efter mindst en linje med FOLFIRINOX-regimen og/eller Gemcitabin-baseret kemoterapi

   Lokalt fremskreden eller metastatisk ovariecancer

   • Skal have modtaget mindst én og ikke mere end to linjers tidligere platinholdig behandling og udviklet sig efter den seneste platinbehandling i en platinfølsom tidsramme (mere end 6 måneder fra sidste dosis platin før randomisering)

   Metastatisk urotelkræft • Fra anden linje og uanset tidligere behandling (undtagen immunterapi)

   Metastatisk prostatacancer

   • Dokumenteret bevis for metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC)
   • Løbende terapi med LHRH analog eller bilateral orkiektomi
   • Skal have udviklet sig med tidligere nyt hormonalt middel (enzalutamin eller abirateron) og taxan kemoterapi
4. Tilstedeværelse af mutation i homologt reparationsgen
5. Alder >18 år
6. Ydelsesstatus ECOG på 0 eller 1.
7. Forventet levetid ≥ 6 måneder.
8. Mindst én læsion, der kan måles som defineret af standardbilleddannelseskriterier for patientens tumortype (RECIST v1.1)
9. Kropsvægt >30 kg.
10. 10. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før indgivelse af undersøgelsesbehandling
11. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder
12. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandling af STEP1 (olaparib) og STEP2 (durvalumab og tremelimumab) og i 180 dage efter den sidste dosis, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder
13. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed.
14. For al oral medicin skal patienterne komfortabelt kunne sluge kapsler;

Inklusionskriterier TRIN 2

16. CT-scanningsevaluering efter 6 ugers olaparib bør vise respons eller stabil sygdom som defineret af RECIST v1.1 kriterier.

Ekskluderingskriterier:

Eksklusionskriterier for TRIN 1

1. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
2. Patient med mBRCA1/2, der er berettiget til aktuel markedsføringstilladelse for olaparib (ovariecancer), og patient, der er kvalificeret til AstraZeneca registrerings kliniske forsøg, især for prostata-kohorten

3. Specifikke eksklusionskriterier for hver kohorte:

   Metastaserende brystkræft:

   • Kun for patient 2. linie: patient med mBRCA1/2, der er berettiget til den nuværende markedsføringstilladelse for Olaparib (ovariecancer) og patient, der er kvalificeret til AstraZeneca registrerings kliniske forsøg).

   Metastatisk lungekræft

   • Småcellet kræft
   • onkogen afhængighed: EGFR-mutation eller BRAF-mutation eller ALK-omlejring eller ROS1-mutation Lokalt fremskreden eller metastatisk ovariecancer
   • Patient med mBRCA1/2, der er berettiget til aktuel markedsføringstilladelse for Olaparib (ovariecancer) og patient, der er kvalificeret til AstraZeneca registrerings kliniske forsøg.

   Metastatisk prostatacancer

   • Ubehandlede eller førstelinjepatienter

   Metastatisk hoved- og halscancer, Metastatisk endometriecancer, Metastatisk klarcellet nyrekræft, Metastatisk bugspytkirtelcancer og Metastatisk urotelcancer:

   • Ingen

4. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for 2 måneder efter første administration af Olaparib.
5. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
6. Modtagelse af den sidste dosis kræftbehandling ≤21 dage før den første dosis olaparib eller 5 gange halveringstiden, alt efter hvad der er mindst.
7. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, ototoksicitet, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
8. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
9. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Strålebehandling (ikke-palliativ) inden for 21 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller inden for 6 uger for terapeutiske doser af MIBG eller kraniospinal bestråling. Palliativ RT (hvilket ville være
10. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før den første dosis af olaparib, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
11. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin og patienter med svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre lægemiddelabsorptionen af ​​orale lægemidler
12. Anamnese med transplantation af allogent organ, knoglemarv eller dobbelt navlestrengsblod.
13. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser
14. Ukontrolleret interkurrent sygdom eller patient, der anses for at være en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt
15. Tager i øjeblikket medicin med kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes.
16. Samtidig brug af kendte stærke eller moderate CYP3A-induktorer.
17. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertesygdomme eller patienter med medfødt langt QT-syndrom
18. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
19. Historie om en anden primær malignitet
20. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
21. Patient med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er neurologisk ustabile eller kræver stigende doser af kortikosteroider eller lokal CNS-styret behandling for at kontrollere deres CNS-sygdom.
22. Anamnese med aktiv primær immundefekt
23. Immunkompromitterede patienter
24. Aktiv infektion inklusive tuberkulose, hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
25. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab.
26. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP.
27. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale
28. Forudgående behandling med enhver PARP-hæmmer inklusive olaparib eller immunterapi.

29. Samtidig brug af kendte stærke eller moderate cytokrom CYP3A-hæmmere og samtidig brug af kendte stærke eller moderate CYP3A-inducere.

    Eksklusionskriterier for TRIN 2

    Patienter bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogen af ​​eksklusionskriterierne fra TRIN 1 og følgende kriterier for TRIN 2 er opfyldt:

30. Patient med progression observeret på CT-scanning udført efter 6 ugers olaparib (TRIN 1).