Badanie oceniające skuteczność podwójnej immunoterapii skojarzonej z olaparybem u pacjentów z nowotworami litymi i nosicielami genów naprawczych rekombinacji homologicznej po leczeniu olaparybem (GUIDE2REPAIR)

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia z KROKU 1:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej
2. Sekwencjonowanie egzomu guza i konstytutywnego DNA powinno być już wykonane

3. U pacjentów należy zdiagnozować lity nowotwór złośliwy z następującym rakiem potwierdzonym histologicznie z określonym włączeniem dla każdej kohorty:

   Rak piersi z przerzutami:

   • W drugiej linii

   • trzecia linia i następne

   Rak płuc z przerzutami:

   • Niedrobnokomórkowego raka płuca
   • Musiała nastąpić progresja po co najmniej pierwszej linii terapii opartej na platynie

   Rak głowy i szyi z przerzutami

   • Musi nastąpić progresja po co najmniej pierwszej linii terapii opartej na platynie

   Rak endometrium z przerzutami • Progresja po 1 uprzednim ogólnoustrojowym schemacie chemioterapii opartym na platynie w przypadku EC. Uczestnicy mogli otrzymać do 1 dodatkowej linii chemioterapii opartej na platynie, jeśli zastosowano leczenie neoadiuwantowe lub adjuwantowe. Nie ma ograniczeń dotyczących wcześniejszej terapii hormonalnej

   Rak jasnokomórkowy nerki z przerzutami

   • Musi nastąpić progresja po co najmniej jednej linii ze środkiem antyangiogennym. Przerzutowy rak trzustki

   • Musi wystąpić progresja po co najmniej jednej linii schematu FOLFIRINOX i/lub chemioterapii opartej na gemcytabinie

   Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak jajnika

   • Musi otrzymać co najmniej jedną i nie więcej niż dwie linie wcześniejszej terapii zawierającej platynę i mieć progresję po ostatniej terapii platyną w ramach czasowych wrażliwych na platynę (więcej niż 6 miesięcy od ostatniej dawki platyny przed randomizacją)

   Rak urotelialny z przerzutami • Od drugiej linii i niezależnie od wcześniejszego leczenia (poza immunoterapią)

   Przerzutowy rak prostaty

   • Udokumentowane dowody na raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z przerzutami (mCRPC)
   • Trwająca terapia analogiem LHRH lub obustronna orchiektomia
   • Musiała nastąpić progresja po wcześniejszej chemioterapii nowym lekiem hormonalnym (enzalutaminą lub abirateronem) i taksanem
4. Obecność mutacji w homologicznym genie naprawczym
5. Wiek >18 lat
6. Stan sprawności ECOG 0 lub 1.
7. Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy.
8. Co najmniej jedna zmiana mierzalna zgodnie ze standardowymi kryteriami obrazowania dla typu guza pacjenta (RECIST v1.1)
9. Masa ciała >30 kg.
10. 10. U pacjentów należy mierzyć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku
11. Postmenopauza lub dowód niezdolności do posiadania potomstwa u kobiet w wieku rozrodczym
12. Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia STEP1 (olaparib) i STEP2 (durwalumab i tremelimumab) oraz przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki w przypadku stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym
13. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania.
14. W przypadku wszystkich leków doustnych pacjenci muszą mieć możliwość wygodnego połykania kapsułek;

Kryteria włączenia KROK 2

16. Ocena tomografii komputerowej po 6 tygodniach stosowania olaparybu powinna wykazywać odpowiedź lub stabilizację choroby zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.

Kryteria wyłączenia:

Kryteria wykluczenia z KROKU 1

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
2. Pacjentka z mBRCA1/2, która kwalifikuje się do aktualnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu olaparybu (rak jajnika) oraz pacjentka kwalifikująca się do rejestracyjnych badań klinicznych AstraZeneca, szczególnie dla kohorty prostaty

3. Konkretne kryteria wykluczenia dla każdej kohorty:

   Rak piersi z przerzutami:

   • Tylko dla pacjenta drugiego rzutu: pacjent z mBRCA1/2, który kwalifikuje się do aktualnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla olaparybu (rak jajnika) i pacjent kwalifikujący się do rejestracyjnych badań klinicznych AstraZeneca).

   Rak płuc z przerzutami

   • Rak drobnokomórkowy
   • uzależnienie onkogenne: mutacja EGFR lub mutacja BRAF lub rearanżacja ALK lub mutacja ROS1 miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak jajnika
   • Pacjent z mBRCA1/2, który kwalifikuje się do aktualnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla olaparybu (rak jajnika) oraz pacjent kwalifikujący się do rejestracyjnych badań klinicznych AstraZeneca.

   Przerzutowy rak prostaty

   • Pacjenci nieleczeni lub pacjenci pierwszego rzutu

   Rak głowy i szyi z przerzutami, Rak endometrium z przerzutami, Rak jasnokomórkowy nerki z przerzutami, Rak trzustki z przerzutami i Rak urotelialny z przerzutami:

   • Nic

4. Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu 2 miesięcy od pierwszego podania olaparybu.
5. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
6. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej ≤21 dni przed pierwszą dawką olaparybu lub 5-krotnością jego okresu półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
7. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, ototoksyczności, bielactwa oraz wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
8. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
9. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Radioterapia (niepaliatywna) w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub w ciągu 6 tygodni w przypadku dawek terapeutycznych MIBG lub napromieniania czaszkowo-rdzeniowego. paliatywna RT (która byłaby
10. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki olaparybu, a pacjenci muszą ustąpić po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
11. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie leków doustnych
12. Historia przeszczepu allogenicznego narządu, szpiku kostnego lub podwójnej krwi pępowinowej.
13. Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne
14. Niekontrolowana współistniejąca choroba lub pacjent uważany za małego ryzyka medycznego z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, w tym między innymi trwającej lub czynnej infekcji, objawowej zastoinowej niewydolności serca
15. Obecnie przyjmuje leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywoływania torsades de pointes.
16. Jednoczesne stosowanie znanych silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A.
17. Spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca lub pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
18. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
19. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego
20. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
21. Pacjenci z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), którzy są niestabilni neurologicznie lub wymagają zwiększania dawek kortykosteroidów lub leczenia miejscowego ukierunkowanego na OUN w celu opanowania choroby OUN.
22. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
23. Pacjenci z obniżoną odpornością
24. Aktywna infekcja, w tym gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
25. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu.
26. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP.
27. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią albo pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym
28. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem PARP, w tym olaparybem lub immunoterapią.

29. Jednoczesne stosowanie znanych silnych lub umiarkowanych inhibitorów cytochromu CYP3A i jednoczesne stosowanie znanych silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A.

    Kryteria wykluczenia z KROKU 2

    Pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli którekolwiek z kryteriów wykluczenia z KROKU 1 i następujących kryteriów KROKU 2 jest spełnione:

30. Pacjentka z progresją obserwowaną w tomografii komputerowej wykonanej po 6 tygodniach stosowania olaparybu (KROK 1).