Estudio que evalúa la eficacia de una doble inmunoterapia combinada con olaparib en pacientes con cánceres sólidos y portadores de genes homólogos de reparación de la recombinación tras el tratamiento con olaparib (GUIDE2REPAIR)

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión del PASO 1:

1. Capaz de dar consentimiento informado firmado
2. La secuenciación del exoma del tumor y el ADN constitutivo ya debería haberse realizado

3. Los pacientes deben ser diagnosticados con una neoplasia maligna sólida con el siguiente cáncer confirmado histológicamente con inclusión específica para cada cohorte:

   Cáncer de mama metastásico:

   • En segunda línea

   • tercera línea y después

   Cáncer de pulmón metastásico:

   • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
   • Debe haber progresado después de al menos una primera línea con terapia basada en platino

   Cáncer metastásico de cabeza y cuello

   • Debe haber progresado después de al menos una primera línea con terapia basada en platino

   Cáncer de endometrio metastásico • Progresión después de 1 régimen previo de quimioterapia sistémica basada en platino para EC. Los participantes pueden haber recibido hasta 1 línea adicional de quimioterapia basada en platino si se administró en el entorno de tratamiento neoadyuvante o adyuvante. No hay restricción con respecto a la terapia hormonal previa.

   Cáncer renal de células claras metastásico

   • Debe haber progresado después de al menos una línea con agente antiangiogénico. Cáncer de páncreas metastásico

   • Debe haber progresado después de al menos una línea con el régimen de FOLFIRINOX y/o quimioterapia basada en gemcitabina

   Cáncer de ovario localmente avanzado o metastásico

   • Debe haber recibido al menos una y no más de dos líneas de terapia previa con platino y progresado después de la terapia con platino más reciente en un período de tiempo sensible al platino (más de 6 meses desde la última dosis de platino antes de la aleatorización)

   Cáncer urotelial metastásico • Desde segunda línea e independientemente del tratamiento previo (excepto inmunoterapia)

   Cáncer de próstata metastásico

   • Evidencia documentada de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC)
   • Terapia en curso con análogo de LHRH u orquiectomía bilateral
   • Debe haber progresado con un nuevo agente hormonal anterior (enzalutamina o abiraterona) y quimioterapia con taxanos
4. Presencia de mutación en el gen de reparación homólogo
5. Edad >18 años
6. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
7. Esperanza de vida ≥ 6 meses.
8. Al menos una lesión medible según lo definido por los criterios de imágenes estándar para el tipo de tumor del paciente (RECIST v1.1)
9. Peso corporal >30 kg.
10. 10. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio.
11. Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil
12. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento de STEP1 (olaparib) y STEP2 (durvalumab y tremelimumab) y durante 180 días después de la última dosis cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva si están en edad fértil.
13. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio.
14. Para todos los medicamentos orales, los pacientes deben poder tragar las cápsulas cómodamente;

Criterios de inclusión PASO 2

16. La evaluación por tomografía computarizada después de 6 semanas de olaparib debe presentar respuesta o enfermedad estable según lo definido por los criterios RECIST v1.1.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión del PASO 1

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
2. Pacientes con mBRCA1/2 que sean elegibles para la autorización de comercialización actual de olaparib (cáncer de ovario) y pacientes elegibles para el registro de ensayos clínicos de AstraZeneca, particularmente para la cohorte de próstata

3. Criterios de exclusión específicos de cada cohorte:

   Cáncer de mama metastásico:

   • Solo para pacientes de segunda línea: pacientes con mBRCA1 / 2 que son elegibles para la autorización de comercialización actual de Olaparib (cáncer de ovario) y pacientes elegibles para el registro de ensayos clínicos de AstraZeneca).

   Cáncer de pulmón metastásico

   • Cáncer de células pequeñas
   • adicción oncogénica: mutación EGFR o mutación BRAF o reordenamiento ALK o mutación ROS1 Cáncer de ovario metastásico o localmente avanzado
   • Pacientes con mBRCA1/2 que sean elegibles para la autorización de comercialización actual de Olaparib (cáncer de ovario) y pacientes elegibles para el registro de ensayos clínicos de AstraZeneca.

   Cáncer de próstata metastásico

   • Pacientes no tratados o de primera línea

   Cáncer de cabeza y cuello metastásico, cáncer de endometrio metastásico, cáncer renal de células claras metastásico, cáncer de páncreas metastásico y cáncer urotelial metastásico:

   • Ninguno

4. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los 2 meses posteriores a la primera administración de Olaparib.
5. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
6. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer ≤21 días antes de la primera dosis de olaparib o 5 veces su vida media, lo que sea menor.
7. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, ototoxicidad, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
8. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
9. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Radioterapia (no paliativa) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o dentro de las 6 semanas para dosis terapéuticas de MIBG o irradiación craneoespinal. RT paliativa (que sería
10. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de olaparib y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
11. Pacientes que no pueden tragar medicamentos administrados por vía oral y pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales
12. Antecedente de trasplante alogénico de órgano, médula ósea o sangre de cordón umbilical doble.
13. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados
14. Enfermedad intercurrente no controlada o paciente considerado de alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, que incluye, entre otros, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
15. Toma actualmente medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes.
16. Uso concomitante de inductores potentes o moderados conocidos de CYP3A.
17. ECG en reposo que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas o pacientes con síndrome de QT largo congénito
18. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
19. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria.
20. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
21. Paciente con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) que son neurológicamente inestables o requieren dosis crecientes de corticosteroides o terapia local dirigida al SNC para controlar su enfermedad del SNC.
22. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
23. Pacientes inmunocomprometidos
24. Infección activa que incluye tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
25. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab.
26. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP.
27. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo
28. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de PARP, incluido olaparib o inmunoterapia.

29. Uso concomitante de inhibidores del citocromo CYP3A potentes o moderados conocidos y uso concomitante de inductores del CYP3A potentes o moderados conocidos.

    Criterios de exclusión del PASO 2

    Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los criterios de exclusión del PASO 1 y los siguientes criterios del PASO 2:

30. Paciente con progresión observada en la tomografía computarizada realizada después de 6 semanas de olaparib (PASO 1).