Studie hodnotící účinnost dvojité imunoterapie v kombinaci s olaparibem u pacientů se solidními nádory a nositeli homologních rekombinačních reparačních genů po léčbě olaparibem (GUIDE2REPAIR)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria zahrnutí z KROK 1:

1. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas
2. Exomové sekvenování nádorové a konstitutivní DNA již mělo být provedeno

3. U pacientů musí být diagnostikována solidní malignita s následující rakovinou histologicky potvrzenou se specifikovaným zařazením do každé kohorty:

   Metastatická rakovina prsu:

   • Ve druhém řádku

   • třetí řádek a následující

   Metastatická rakovina plic:

   • Nemalobuněčný karcinom plic
   • Musí progredovat alespoň po první linii léčby na bázi platiny

   Metastatická rakovina hlavy a krku

   • Musí progredovat alespoň po první linii léčby na bázi platiny

   Metastatický karcinom endometria • Progrese po 1 předchozí systémové chemoterapii na bázi platiny pro EC. Účastníci mohli dostat až 1 další řadu chemoterapie na bázi platiny, pokud byla podávána v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě. Neexistují žádná omezení týkající se předchozí hormonální léčby

   Metastatický karcinom ledvin z jasných buněk

   • Musí progredovat alespoň po linii s antiangiogenní látkou. Metastatická rakovina slinivky

   • Musí progredovat alespoň po linii s režimem FOLFIRINOX a/nebo chemoterapií založenou na gemcitabinu

   Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom vaječníků

   • Musí podstoupit alespoň jednu a ne více než dvě linie předchozí terapie obsahující platinu a progredovat po poslední platinové terapii v časovém rámci citlivém na platinu (více než 6 měsíců od poslední dávky platiny před randomizací).

   Metastatický uroteliální karcinom • Od druhé linie a bez ohledu na předchozí léčbu (kromě imunoterapie)

   Metastatická rakovina prostaty

   • Zdokumentovaný důkaz metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC)
   • Pokračující terapie analogem LHRH nebo bilaterální orchiektomií
   • Po předchozí nové hormonální léčbě (enzalutamin nebo abirateron) a chemoterapii taxanem muselo dojít k progresi
4. Přítomnost mutace v homologním opravném genu
5. Věk >18 let
6. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
7. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců.
8. Alespoň jedna léze měřitelná podle standardních zobrazovacích kritérií pro typ nádoru pacienta (RECIST v1.1)
9. Tělesná hmotnost >30 kg.
10. 10. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby
11. Postmenopauza nebo průkaz stavu, kdy nemohou otěhotnět u žen ve fertilním věku
12. Muži musí používat kondom během léčby STEP1 (olaparib) a STEP2 (durvalumab a tremelimumab) a po dobu 180 dnů po poslední dávce při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Také partnerky pacientů mužského pohlaví by měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku
13. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie.
14. U všech perorálních léků musí být pacienti schopni pohodlně polykat tobolky;

Kritéria pro zařazení KROK 2

16. Vyhodnocení CT skenu po 6 týdnech podávání olaparibu by mělo vykazovat odpověď nebo stabilní onemocnění, jak je definováno kritérii RECIST v1.1.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení KROKu 1

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
2. Pacient s mBRCA1 / 2, který je způsobilý pro současnou registraci olaparibu (karcinom vaječníků), a pacient způsobilý pro registrační klinické studie AstraZeneca, zejména pro kohortu prostaty

3. Specifická kritéria vyloučení pro každou kohortu:

   Metastatická rakovina prsu:

   • Pouze pro pacienty druhé linie: pacient s mBRCA1 / 2, kteří jsou způsobilí pro současnou registraci pro Olaparib (karcinom vaječníků) a pacient způsobilý pro registrační klinické studie AstraZeneca).

   Metastatická rakovina plic

   • Malobuněčná rakovina
   • onkogenní závislost: mutace EGFR nebo mutace BRAF nebo přeuspořádání ALK nebo mutace ROS1 Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom vaječníků
   • Pacient s mBRCA1 / 2, který je způsobilý pro současnou registraci pro Olaparib (rakovina vaječníků) a pacient způsobilý pro registrační klinické studie AstraZeneca.

   Metastatická rakovina prostaty

   • Neléčení pacienti nebo pacienti první linie

   Metastatický karcinom hlavy a krku, metastatický karcinom endometria, metastatický karcinom ledvin z jasných buněk, metastatický karcinom slinivky břišní a metastatický karcinom urotelu:

   • Žádný

4. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během 2 měsíců od prvního podání Olaparibu.
5. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
6. Podávání poslední dávky protinádorové léčby ≤ 21 dní před první dávkou olaparibu nebo 5násobek jeho poločasu, podle toho, která hodnota je kratší.
7. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, ototoxicity, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
8. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
9. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku. Radioterapie (nepaliativní) během 21 dnů před první dávkou studovaného léku nebo během 6 týdnů pro terapeutické dávky MIBG nebo kraniospinální ozáření. Paliativní RT (což by bylo
10. Velký chirurgický výkon během 28 dnů před první dávkou olaparibu a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
11. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky a pacienti s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci perorálních léků
12. Anamnéza alogenní transplantace orgánu, kostní dřeně nebo dvojité pupečníkové krve.
13. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy
14. Nekontrolované interkurentní onemocnění nebo pacient považovaný za slabé zdravotní riziko kvůli vážné, nekontrolované zdravotní poruše, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání
15. V současné době užíváte léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukci Torsades de Pointes.
16. Současné užívání známých silných nebo středně silných induktorů CYP3A.
17. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy nebo pacienty s vrozeným syndromem dlouhého QT
18. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
19. Anamnéza jiné primární malignity
20. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
21. Pacient se symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS), který je neurologicky nestabilní nebo vyžaduje zvýšení dávek kortikosteroidů nebo lokální terapii zaměřenou na CNS ke kontrole onemocnění CNS.
22. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
23. Imunokompromitovaní pacienti
24. Aktivní infekce včetně tuberkulózy, hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience. Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
25. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu.
26. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP.
27. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem
28. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem PARP včetně olaparibu nebo imunoterapie.

29. Současné užívání známých silných nebo středně silných inhibitorů cytochromu CYP3A a současné užívání známých silných nebo středně silných induktorů CYP3A.

    Kritéria vyloučení KROKu 2

    Pacienti by neměli vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z vylučovacích kritérií z KROK 1 a následující kritéria pro KROK 2:

30. Pacient s progresí pozorovanou na CT vyšetření provedeném po 6 týdnech podávání olaparibu (KROK 1).