Estudo avaliando a eficácia de uma imunoterapia dupla combinada com olaparibe em pacientes com cânceres sólidos e portadores de genes de reparo de recombinação homóloga após tratamento com olaparibe (GUIDE2REPAIR)

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão da ETAPA 1:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado
2. O sequenciamento do exoma do tumor e do DNA constitutivo já deveria ter sido feito

3. Os pacientes devem ser diagnosticados com malignidade sólida com o seguinte câncer confirmado histologicamente com inclusão especificada para cada coorte:

   Câncer de mama metastático:

   • Na segunda linha

   • terceira linha e depois

   Câncer de pulmão metastático:

   • Câncer de pulmão de células não pequenas
   • Deve ter progredido após pelo menos uma primeira linha com terapia à base de platina

   Câncer Metastático de Cabeça e Pescoço

   • Deve ter progredido após pelo menos uma primeira linha com terapia à base de platina

   Câncer de endométrio metastático • Progressão após 1 regime anterior de quimioterapia sistêmica à base de platina para CE. Os participantes podem ter recebido até 1 linha adicional de quimioterapia à base de platina se administrada no cenário de tratamento neoadjuvante ou adjuvante. Não há restrição quanto à terapia hormonal prévia

   Câncer Renal Metastático de Células Claras

   • Deve ter progredido após pelo menos uma linha com agente antiangiogênico. Câncer pancreático metastático

   • Deve ter progredido após pelo menos uma linha com regime FOLFIRINOX e/ou quimioterapia baseada em Gemcitabina

   Câncer de ovário localmente avançado ou metastático

   • Deve ter recebido pelo menos uma e não mais do que duas linhas de terapia anterior contendo platina e progredido após a terapia de platina mais recente em um período de tempo sensível à platina (mais de 6 meses desde a última dose de platina antes da randomização)

   Câncer urotelial metastático • A partir da segunda linha e independentemente do tratamento anterior (exceto imunoterapia)

   Câncer de próstata metastático

   • Evidência documentada de câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC)
   • Terapia contínua com análogo de LHRH ou orquiectomia bilateral
   • Deve ter progredido com novo agente hormonal anterior (enzalutamina ou abiraterona) e quimioterapia com taxano
4. Presença de mutação no gene de reparo homólogo
5. Idade >18 anos
6. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
7. Expectativa de vida ≥ 6 meses.
8. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios de imagem padrão para o tipo de tumor do paciente (RECIST v1.1)
9. Peso corporal > 30 kg.
10. 10. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo
11. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar
12. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento de STEP1 (olaparibe) e STEP2 (durvalumabe e tremelimumabe) e por 180 dias após a última dose quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar
13. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo.
14. Para todos os medicamentos orais, os pacientes devem ser capazes de engolir confortavelmente as cápsulas;

Critérios de inclusão PASSO 2

16. A avaliação por TC após 6 semanas de olaparibe deve apresentar resposta ou doença estável conforme definido pelos critérios RECIST v1.1.

Critério de exclusão:

Critérios de exclusão do PASSO 1

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
2. Paciente com mBRCA1 / 2 que são elegíveis para autorização de comercialização atual para olaparibe (câncer de ovário) e paciente elegível para ensaios clínicos de registro da AstraZeneca, particularmente para a coorte de próstata

3. Critérios de exclusão específicos para cada coorte:

   Câncer de mama metastático:

   • Apenas para pacientes de segunda linha: pacientes com mBRCA1 / 2 que são elegíveis para autorização de comercialização atual para olaparibe (câncer de ovário) e pacientes elegíveis para ensaios clínicos de registro da AstraZeneca).

   Câncer de pulmão metastático

   • Câncer de pequenas células
   • dependência oncogênica: mutação EGFR ou mutação BRAF ou rearranjo ALK ou mutação ROS1 Câncer de ovário localmente avançado ou metastático
   • Paciente com mBRCA1/2 que são elegíveis para autorização de comercialização atual para Olaparib (câncer de ovário) e paciente elegível para ensaios clínicos de registro da AstraZeneca.

   Câncer de próstata metastático

   • Pacientes não tratados ou de primeira linha

   Câncer metastático de cabeça e pescoço, câncer endometrial metastático, câncer renal metastático de células claras, câncer pancreático metastático e câncer urotelial metastático:

   • Nenhum

4. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante 2 meses após a primeira administração de Olaparibe.
5. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
6. Recebimento da última dose da terapia anticancerígena ≤ 21 dias antes da primeira dose de olaparibe ou 5 vezes sua meia-vida, o que for menor.
7. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, ototoxicidade, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
8. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
9. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo. Radioterapia (não paliativa) dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou dentro de 6 semanas para doses terapêuticas de MIBG ou irradiação cranioespinhal. RT paliativa (que seria
10. Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose de olaparibe e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
11. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e pacientes com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais
12. Histórico de transplante alogênico de órgão, medula óssea ou duplo sangue de cordão umbilical.
13. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados
14. Doença intercorrente descontrolada ou paciente considerado de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, incluindo, entre outros, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática
15. Atualmente tomando medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes.
16. Uso concomitante de indutores CYP3A fortes ou moderados conhecidos.
17. ECG em repouso indicando condições cardíacas descontroladas e potencialmente reversíveis ou pacientes com síndrome do QT longo congênito
18. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
19. História de outra malignidade primária
20. História de carcinomatose leptomeníngea
21. Paciente com metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que são neurologicamente instáveis ​​ou requerem doses crescentes de corticosteróides ou terapia local dirigida ao SNC para controlar sua doença do SNC.
22. História de imunodeficiência primária ativa
23. pacientes imunocomprometidos
24. Infecção ativa, incluindo tuberculose, hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
25. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe.
26. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP.
27. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo
28. Tratamento prévio com qualquer inibidor de PARP, incluindo olaparibe ou imunoterapia.

29. Uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do citocromo CYP3A conhecidos e uso concomitante de indutores fortes ou moderados conhecidos do CYP3A.

    Critérios de exclusão do PASSO 2

    Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos critérios de exclusão da ETAPA 1 e os seguintes critérios da ETAPA 2 forem atendidos:

30. Paciente com progressão observada em tomografia computadorizada realizada após 6 semanas de olaparibe (ETAPA 1).