Pevonedistat、Azacitidine（或 Decitabine）和 Venetoclax 用于治疗急性髓性白血病患者 (PAVE)

纳入标准：

• 在执行任何不属于标准医疗护理的与研究相关的程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解受试者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。
• 18 岁或以上的男性或女性受试者。
• 患者必须根据世界卫生组织 (WHO) 标准的定义，诊断为形态学记录的 AML 或继发性 AML [根据先前病症，例如骨髓增生异常综合征 (MDS) 或与治疗相关的 AML (t-AML)。
• 在剂量递增阶段，只有患有复发/难治性 AML 的受试者才有资格。
• 在扩展阶段，患有复发/难治性 AML 的受试者将符合条件，或者患有新诊断的 AML 不能或不愿接受强化诱导化疗的受试者将符合条件。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2。
• 以下参数内的临床实验室值：
• 白蛋白 >2.7 g/dL。
• 总胆红素≤机构正常上限 (ULN)。 如果直接胆红素≤1.5 x 直接胆红素的机构 ULN，则总胆红素 > ULN 的患者可以入组。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × 机构 ULN。
• 肌酐清除率 ≥ 30 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 公式计算）。
• 在第 1 周期第 1 天给予 pevonedistat 之前，白细胞 (WBC) 计数 < 25,000/μL。（注意：羟基脲可用于满足此标准。）
• 凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.5 机构 ULN。
• 女性受试者：
• 筛查访视前绝经至少一年，或
• 手术无菌，或
• 如果他们有生育能力：
• 同意从签署知情同意书到最后一剂研究药物后四个月（不应使用女用和男用避孕套）同时实施一种高效避孕方法和一种额外有效（屏障）避孕方法一起），或
• 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法）。
• 男性受试者，即使手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：
• 同意在从签署知情同意书到最后一剂研究药物后四个月的整个研究治疗期间采取有效的屏障避孕措施（女用和男用避孕套不应一起使用），或
• 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）

排除标准：

• 急性早幼粒细胞白血病。
• 髓外仅复发的AML。
• 在研究入组前 14 天内接受全身抗肿瘤治疗或放射治疗。 允许使用羟基脲进行白细胞减少。 根据治疗医师的判断，受试者必须已经从先前治疗的副作用中恢复过来。
• 入组后 100 天内进行的造血干细胞移植 (HCT)，或移植后任何时间出现静脉闭塞病 (VOD) 的证据，或需要全身免疫抑制治疗的活动性急性移植物抗宿主病。
• 研究者认为可能会干扰研究程序完成的任何严重的医学或精神疾病。
• 目前在入组前 7 天内使用强或中度细胞色素 P3A (CYP3A) 诱导剂进行全身治疗。
• 自发性肿瘤溶解综合征 (TLS) 的任何证据。
• 根据主治医师的判断，需要治疗（细菌、病毒或真菌）的活动性、重大、不受控制的感染或严重传染病。
• 在 12 个月内诊断出存在另一种活动性恶性肿瘤（需要治疗），但以下情况除外
• 充分治疗非黑色素瘤皮肤癌。
• 2 级或以下的黑色素瘤得到充分治疗。
• 宫颈上皮内瘤变。
• 充分治疗子宫颈原位癌或乳腺癌原位癌。
• 皮肤基底细胞癌或皮肤局部鳞状细胞癌。
• 充分治疗前列腺癌。
• 与癌症无关且预期寿命小于 6 个月的危及生命的疾病。
• 不符合以下标准的已知 HIV 阳性患者：
• 分化簇 (CD4) 计数 > 350 个细胞/mm^3。
• 检测不到病毒载量。
• 使用非细胞色素 (CYP) 相互作用剂维持现代治疗方案。
• 没有定义为艾滋病的机会性感染史。
• 已知乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或疑似活动性丙型肝炎感染。

注意：乙型肝炎核心抗体分离阳性的患者（即乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎表面抗体阴性的患者）必须检测不到乙型肝炎病毒载量。 如果丙型肝炎病毒载量检测不到，则丙型肝炎抗体阳性的患者可能会被纳入。

• 已知的肝硬化或严重的既往肝功能损害
• 已知的心肺疾病定义为：
• 不稳定型心绞痛。
• 充血性心力衰竭 [纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级]。
• 入组前 6 个月内发生心肌梗塞 (MI)（筛选前 6 个月以上患有缺血性心脏病（例如 (ACS)、MI 和/或血运重建并且没有心脏症状的受试者可以入组）。
• 症状性心肌病。
• 需要药物治疗的临床显着肺动脉高压。
• 有临床意义的心律失常。
• 多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史。
• 永久性心房颤动 [a fib]，定义为持续 ≥ 6 个月的心房颤动。
• 持续性小纤维，定义为持续 > 7 天的小纤维和/或需要在筛选前 4 周内复律。
• 3 级 a fib 定义为有症状且医学上无法完全控制，或用设备（例如起搏器）控制，或消融和
• 阵发性纤维性颤动或 < Gr 3 纤维性纤维性颤动至少六个月的患者允许注册，前提是他们的频率控制在稳定的方案中。
• 受试者患有需要持续吸氧的慢性呼吸系统疾病，或患有肾脏、神经、精神病、内分泌、代谢、免疫、肝脏、心血管疾病或研究者认为会对他/她的参与产生不利影响的任何其他医学状况的重要病史在这个研究中。
• 在研究入组前 14 天内或研究期间使用任何研究药物（研究药物除外）进行治疗。
• 不受控制的高血压（即收缩压 > 180 毫米汞柱，舒张压 > 95 毫米汞柱）。
• 延长的校正 QT (QTc) 间期 ≥ 500 毫秒，根据机构指南计算。
• 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数 (LVEF) < 50%。
• 患有无法控制的凝血病或出血性疾病的患者。
• 已知的中度至重度慢性阻塞性肺病、间质性肺病和肺纤维化。
• 入组前 14 天内的大手术或研究期间计划的大手术。
• 已知中枢神经系统 (CNS) 受累于 AML。
• 导致无法口服药物的胃肠道 (GI) 道疾病、吸收不良综合征、影响吸收的先前外科手术、不受控制的炎症性胃肠道疾病（例如 克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
• 哺乳期和哺乳期或有生育能力且在筛选期间血清检测呈阳性的女性受试者。
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物四个月后捐献卵子 (ova) 的女性受试者。
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物四个月后捐献精子的男性受试者。
• 从同意之日到整个研究期间食用了葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃。