Pevonedistat, azacitidina (o decitabina) y venetoclax para el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena aguda (PAVE)

Criterios de inclusión:

• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Sujetos masculinos o femeninos de 18 años o más.
• Los pacientes deben tener un diagnóstico de LMA documentada morfológicamente o LMA secundaria [de afecciones previas, como síndrome mielodisplásico (SMD) o LMA relacionada con el tratamiento (LMA-t), según lo definido por los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• Durante la fase de escalada de dosis, solo serán elegibles los sujetos con LMA recidivante/resistente al tratamiento.
• Durante la fase de expansión, los sujetos con LMA recidivante/refractaria serán elegibles O los sujetos con LMA recién diagnosticada que no puedan o no deseen recibir quimioterapia de inducción intensiva serán elegibles.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
• Valores de laboratorio clínico dentro de los siguientes parámetros:
• Albúmina >2,7 g/dl.
• Bilirrubina total ≤ límite superior institucional de la normalidad (LSN). El paciente con bilirrubina total > LSN puede inscribirse si la bilirrubina directa es ≤1,5 ​​x LSN institucional de la bilirrubina directa.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN institucional.
• Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 25 000/μL antes de la administración de pevonedistat en el día 1 del ciclo 1. (Nota: se puede usar hidroxiurea para cumplir con este criterio).
• Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 ULN institucional.
• Sujetos femeninos que:
• Es posmenopáusica durante al menos un año antes de la visita de selección, O
• Son estériles quirúrgicamente, O
• Si están en edad fértil:
• Aceptar practicar un método anticonceptivo altamente efectivo y un método anticonceptivo adicional (de barrera) al mismo tiempo, desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta cuatro meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben usar condones femeninos ni masculinos). juntos), O
• Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).
• Sujetos masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:
• Acepte practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta los cuatro meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), O
• Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

Criterio de exclusión:

• Leucemia promielocítica aguda.
• LMA recidivante sólo extramedular.
• Tratamiento con terapia antineoplásica sistémica o radiación dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio. Se permite el uso de hidroxiurea para la leucorreducción. Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos secundarios de la terapia anterior según el criterio del médico tratante.
• Trasplante de células madre hematopoyéticas (HCT) dentro de los 100 días posteriores a la inscripción, o evidencia de enfermedad venooclusiva (EVO) en cualquier momento posterior al trasplante, o enfermedad de injerto contra huésped aguda activa que requiere terapia inmunosupresora sistémica.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la realización de los procedimientos del estudio.
• Tratamiento sistémico actual con inductores potentes o moderados del citocromo P3A (CYP3A) en los siete días anteriores a la inscripción.
• Cualquier evidencia de síndrome de lisis tumoral espontánea (TLS).
• Infección activa, significativa, no controlada o enfermedad infecciosa grave que requiera tratamiento (bacteriano, viral o fúngico) según el criterio del médico tratante.
• Presencia de otra neoplasia maligna activa (que requiere tratamiento) diagnosticada dentro de los 12 meses con la excepción de
• cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente.
• melanoma de grado 2 o menos tratado adecuadamente.
• neoplasia intraepitelial cervical.
• Carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ de mama adecuadamente tratado.
• carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas localizado de la piel.
• cáncer de próstata tratado adecuadamente.
• Enfermedad potencialmente mortal con esperanza de vida < 6 meses no relacionada con el cáncer.
• Pacientes seropositivos conocidos que no cumplen los siguientes criterios:
• Recuento de grupos de diferenciación (CD4) > 350 células/mm^3.
• Carga viral indetectable.
• Mantenido en regímenes terapéuticos modernos que utilizan agentes que no interactúan con el citocromo (CYP).
• Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias de sida.
• Seropositivo conocido al antígeno de superficie de hepatitis B o infección activa conocida o sospechada de hepatitis C.

Nota: Los pacientes que tienen un anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de un antígeno de superficie de hepatitis B negativo y un anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable.

• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave
• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:
• Angina inestable.
• Insuficiencia cardíaca congestiva [clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)].
• Infarto de miocardio (IM) dentro de los seis meses anteriores a la inscripción (los sujetos que tenían una cardiopatía isquémica como (ACS), MI o revascularización más de seis meses antes de la selección y que no tienen síntomas cardíacos pueden inscribirse).
• Miocardiopatía sintomática.
• Hipertensión pulmonar clínicamente significativa que requiere tratamiento farmacológico.
• Arritmia clínicamente significativa.
• Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes.
• Fibrilación auricular permanente [fib], definida como fibrilación auricular continua durante ≥ 6 meses.
• Fibrilación persistente, definida como fibrilación sostenida que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las cuatro semanas anteriores a la selección.
• Grado 3 fibrilación definida como sintomática e incompletamente controlada médicamente, o controlada con un dispositivo (p. ej., marcapasos), o ablación y
• Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación < Gr 3 durante un período de al menos seis meses pueden inscribirse siempre que su tasa se controle con un régimen estable.
• El sujeto tiene una enfermedad respiratoria crónica que requiere oxígeno continuo o antecedentes significativos de enfermedad renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, inmunológica, hepática, cardiovascular o cualquier otra afección médica que, en opinión del investigador, afectaría negativamente su participación. en este estudio.
• Tratamiento con cualquier producto en investigación, que no sean los medicamentos del estudio, dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio o durante el período del estudio.
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg).
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) ≥ 500 mseg, calculado según las pautas institucionales.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos.
• Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la inscripción o una cirugía mayor programada durante el período de estudio.
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) con LMA.
• Enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) que causa incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción, enfermedad inflamatoria GI no controlada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Sujetos femeninos que están amamantando y amamantando o en edad fértil que tienen una prueba de suero positiva durante la selección.
• Sujetos femeninos que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o cuatro meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
• Sujetos masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o cuatro meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
• Ha consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola desde el día del consentimiento hasta durante todo el período de estudio.