Певонедистат, азацитидин (или децитабин) и венетоклакс для лечения пациентов с острым миелогенным лейкозом (PAVE)

Критерии включения:

• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.
• Субъекты мужского или женского пола от 18 лет и старше.
• Пациенты должны иметь диагноз морфологически подтвержденного ОМЛ или вторичного ОМЛ [от предшествующих состояний, таких как миелодиспластический синдром (МДС) или ОМЛ, связанный с терапией (t-AML), как это определено критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
• На этапе повышения дозы к участию допускаются только субъекты с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ.
• Во время фазы расширения субъекты с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ будут иметь право на участие ИЛИ субъекты с впервые диагностированным ОМЛ, которые не могут или не хотят получать интенсивную индукционную химиотерапию, будут иметь право на участие.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
• Клинико-лабораторные показатели в пределах следующих параметров:
• Альбумин > 2,7 г/дл.
• Общий билирубин ≤ установленной верхней границы нормы (ВГН). Пациент с общим билирубином > ВГН может быть включен в исследование, если прямой билирубин ≤1,5 ​​x ВГН учреждения по сравнению с прямым билирубином.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН учреждения.
• Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (рассчитан по формуле Кокрофта-Голта).
• Количество лейкоцитов (WBC) < 25 000/мкл перед введением певонедистата в 1-й день цикла 1. (Примечание: для соответствия этому критерию можно использовать гидроксимочевину.)
• Протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <1,5 установленной ВГН.
• Субъекты женского пола, которые:
• Постменопауза в течение как минимум одного года до визита для скрининга, ИЛИ
• Хирургически стерильны, ИЛИ
• Если они детородного возраста:
• Согласен применять один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение четырех месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться). вместе), ИЛИ
• Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции).
• Субъекты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), которые:
• Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения с момента подписания информированного согласия и в течение четырех месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), ИЛИ
• Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

Критерий исключения:

• Острый промиелоцитарный лейкоз.
• Экстрамедуллярный только рецидив ОМЛ.
• Лечение системной противоопухолевой терапией или облучением в течение 14 дней до включения в исследование. Разрешено использование гидроксимочевины для снижения лейкоцитов. Субъекты должны были оправиться от побочных эффектов предшествующей терапии по усмотрению лечащего врача.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 100 дней после включения, или признаки веноокклюзионной болезни (ВОБ) в любое время после трансплантации, или активное острое заболевание «трансплантат против хозяина», требующее системной иммуносупрессивной терапии.
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению процедур исследования.
• Текущее системное лечение сильными или умеренными индукторами цитохрома P3A (CYP3A) в течение семи дней до зачисления.
• Любые признаки синдрома спонтанного лизиса опухоли (СЛО).
• Активная, значительная, неконтролируемая инфекция или тяжелое инфекционное заболевание, требующее терапии (бактериальной, вирусной или грибковой) по усмотрению лечащего врача.
• Наличие другого активного злокачественного новообразования (требующего лечения), диагностированного в течение 12 месяцев, за исключением
• адекватное лечение немеланомного рака кожи.
• адекватно пролеченная меланома 2 степени или менее.
• цервикальная интраэпителиальная неоплазия.
• адекватно леченная карцинома in situ шейки матки или карцинома in situ молочной железы.
• базально-клеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи.
• адекватно леченный рак предстательной железы.
• Опасное для жизни заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни < 6 месяцев, не связанное с раком.
• Известные ВИЧ-положительные пациенты, не соответствующие следующим критериям:
• Количество кластеров дифференцировки (CD4) > 350 клеток/мм^3.
• Неопределяемая вирусная нагрузка.
• Поддерживается на современных терапевтических схемах с использованием агентов, не взаимодействующих с цитохромом (CYP).
• Отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций.
• Известный серопозитивный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С.

Примечание. Пациенты с изолированными положительными антителами к коровому гепатиту В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательных поверхностных антител к гепатиту В) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.

• Известный цирроз печени или тяжелая ранее существовавшая печеночная недостаточность
• Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как:
• Нестабильная стенокардия.
• Застойная сердечная недостаточность [класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)].
• Инфаркт миокарда (ИМ) в течение шести месяцев до регистрации (субъекты, у которых была ишемическая болезнь сердца, такая как (ОКС), ИМ и / или реваскуляризация, более чем за шесть месяцев до скрининга и у которых нет сердечных симптомов, могут быть зарегистрированы).
• Симптоматическая кардиомиопатия.
• Клинически значимая легочная гипертензия, требующая фармакологической терапии.
• Клинически значимая аритмия.
• Полиморфная фибрилляция желудочков или torsade de pointes в анамнезе.
• Постоянная фибрилляция предсердий [фибрилляция], определяемая как непрерывная фибрилляция в течение ≥ 6 месяцев.
• Стойкая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение четырех недель до скрининга.
• Фиб 3 степени определяется как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятора) или абляции и
• Пациенты с пароксизмальной формой аритмии или фибрилляцией менее Гр 3 в течение периода не менее шести месяцев допускаются к включению при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме.
• Субъект страдает хроническим респираторным заболеванием, требующим постоянного кислорода, или значительными почечными, неврологическими, психическими, эндокринологическими, метаболическими, иммунологическими, печеночными, сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или любым другим заболеванием, которое, по мнению исследователя, может неблагоприятно повлиять на его/ее участие. в этом исследовании.
• Лечение любыми исследуемыми продуктами, кроме исследуемых препаратов, в течение 14 дней до включения в исследование или в течение периода исследования.
• Неконтролируемое высокое артериальное давление (например, систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.).
• Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту ≥ 500 мс, рассчитанный в соответствии с институциональными рекомендациями.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии.
• Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови.
• Известное среднетяжелое или тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз.
• Серьезная операция в течение 14 дней до зачисления или запланированная серьезная операция в течение периода исследования.
• Известное вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) в ОМЛ.
• Заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызывающее неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, неконтролируемое воспалительное заболевание ЖКТ (например, болезнь Крона, язвенный колит).
• Субъекты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют потенциал к деторождению, у которых во время скрининга был положительный тест сыворотки.
• Субъекты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через четыре месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Субъекты мужского пола, которые намерены стать донорами спермы в ходе этого исследования или через четыре месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Употреблял грейпфрут, продукты из грейпфрута, апельсины Севильи (включая мармелад, содержащий апельсины Севильи) или карамболы со дня согласия на протяжении всего периода исследования.