Pevonedistat, Azacitidin (eller Decitabine) och Venetoclax för behandling av patienter med akut myelogen leukemi (PAVE)

Inklusionskriterier:

• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges innan ett studierelaterat förfarande som inte ingår i standardsjukvården utförs, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
• Manliga eller kvinnliga försökspersoner 18 år eller äldre.
• Patienter måste ha en diagnos av morfologiskt dokumenterad AML eller sekundär AML [från tidigare tillstånd, såsom myelodysplastiskt syndrom (MDS), eller terapirelaterad AML (t-AML), enligt definitionen av Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier.
• Under dosökningsfasen kommer endast patienter med återfall/refraktär AML att vara berättigade.
• Under expansionsfasen kommer försökspersoner med recidiverande/refraktär AML att vara berättigade ELLER försökspersoner med nydiagnostiserad AML som inte kan eller vill få intensiv induktionskemoterapi kommer att vara berättigade.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2.
• Kliniska laboratorievärden inom följande parametrar:
• Albumin >2,7 g/dL.
• Totalt bilirubin ≤ institutionell övre normalgräns (ULN). Patient med totalt bilirubin > ULN kan registreras om direkt bilirubin ≤1,5 ​​x institutionell ULN av direkt bilirubin.
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × institutionell ULN.
• Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel).
• Antal vita blodkroppar (WBC) < 25 000/μL före administrering av pevonedistat på cykel 1 dag 1. (Obs! Hydroxyurea kan användas för att uppfylla detta kriterium.)
• Protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 institutionell ULN.
• Kvinnliga ämnen som:
• Är postmenopausala i minst ett år före screeningbesöket, ELLER
• Är kirurgiskt sterila, ELLER
• Om de är i fertil ålder:
• Gå med på att praktisera en mycket effektiv metod och ytterligare en effektiv (barriär-) preventivmetod, samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till fyra månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), ELLER
• Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, post-ägglossningsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel).
• Manliga försökspersoner, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi), som:
• Gå med på att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till och med fyra månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), ELLER
• Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, post-ägglossningsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel.)

Exklusions kriterier:

• Akut promyelocytisk leukemi.
• Extramedullärt endast återfall av AML.
• Behandling med systemisk antineoplastisk terapi eller strålning inom 14 dagar före studieregistreringen. Användning av hydroxiurea för leukoreduktion är tillåten. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från biverkningarna av tidigare terapi enligt behandlande läkares bedömning.
• Hematopoetisk stamcellstransplantation (HCT) inom 100 dagar efter inskrivningen, eller bevis på veno-ocklusiv sjukdom (VOD) när som helst efter transplantation, eller aktiv akut transplantat-mot-värd-sjukdom som kräver systemisk immunsuppressiv terapi.
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa genomförandet av studieprocedurer.
• Pågående systemisk behandling med starka eller måttliga cytokrom P3A (CYP3A) inducerare inom sju dagar före inskrivning.
• Alla tecken på spontant tumörlyssyndrom (TLS).
• Aktiv, betydande, okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom som kräver terapi (bakteriell, viral eller svamp) enligt den behandlande läkarens bedömning.
• Förekomst av annan aktiv malignitet (behandlingskrävande) diagnostiserad inom 12 månader med undantag för
• adekvat behandlad icke-melanom hudcancer.
• adekvat behandlat melanom grad 2 eller lägre.
• cervikal intraepitelial neoplasi.
• adekvat behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen eller karcinom in situ av bröst.
• basalcellscancer i huden eller lokaliserat skivepitelcancer i huden.
• adekvat behandlad prostatacancer.
• Livshotande sjukdom med medellivslängd < 6 månader utan samband med cancer.
• Kända HIV-positiva patienter som inte uppfyller följande kriterier:
• Cluster of differentiation (CD4) antal > 350 celler/mm^3.
• Odetekterbar virusmängd.
• Upprätthålls på moderna terapeutiska regimer som använder icke-cytokrom (CYP)-interaktiva medel.
• Ingen historia av AIDS-definierande opportunistiska infektioner.
• Känd hepatit B-ytantigen seropositiv eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion.

Obs: Patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (d.v.s. i en miljö med negativ hepatit B-ytantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar virusmängd för hepatit B. Patienter som har positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar hepatit C-virusmängd.

• Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning
• Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som:
• Instabil angina.
• Kongestiv hjärtsvikt [New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV].
• Myokardinfarkt (MI) inom sex månader före inskrivningen (försökspersoner som hade ischemisk hjärtsjukdom såsom (ACS), MI och/eller revaskularisering mer än sex månader före screening och som saknar hjärtsymtom kan anmäla sig).
• Symtomatisk kardiomyopati.
• Kliniskt signifikant pulmonell hypertoni som kräver farmakologisk terapi.
• Kliniskt signifikant arytmi.
• Historik av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes.
• Permanent förmaksflimmer [en fib], definierad som kontinuerlig fib i ≥ 6 månader.
• Ihållande fib, definierad som ihållande fib som varade i > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de fyra veckorna före screening.
• Grad 3 en fib definierad som symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrollerad med enhet (t.ex. pacemaker), eller ablation och
• Patienter med paroxysmal fib eller < Gr 3 a fib under en period på minst sex månader tillåts inskrivas förutsatt att deras takt kontrolleras på en stabil regim.
• Försökspersonen har kronisk respiratorisk sjukdom som kräver kontinuerligt syre, eller betydande historia av njursjukdom, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk, immunologisk, lever-, hjärt-kärlsjukdom eller något annat medicinskt tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle påverka hans/hennes deltagande negativt. i den här studien.
• Behandling med eventuella prövningsprodukter, andra än studieläkemedlen, inom 14 dagar före studieregistreringen eller under studieperioden.
• Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg).
• Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall ≥ 500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning.
• Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom och lungfibros.
• Stor operation inom 14 dagar före inskrivningen eller en planerad större operation under studieperioden.
• Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS) med AML.
• Gastrointestinal (GI) sjukdom som orsakar oförmåga att ta orala mediciner, malabsorptionssyndrom, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen, okontrollerad inflammatorisk GI-sjukdom (t. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
• Kvinnliga försökspersoner som både ammar och ammar eller i fertil ålder som har ett positivt serumtest under screening.
• Kvinnliga försökspersoner som avser att donera ägg (ägg) under denna studie eller fyra månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Manliga försökspersoner som avser att donera spermier under loppet av denna studie eller fyra månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller stjärnfrukt från samtyckesdagen till under hela studieperioden.