Pevonedistat, Azacitidin (eller Decitabine) og Venetoclax til behandling af patienter med akut myelogen leukæmi (PAVE)

Inklusionskriterier:

• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af forsøgspersonen til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling.
• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner 18 år eller ældre.
• Patienter skal have en diagnose af morfologisk dokumenteret AML eller sekundær AML [fra tidligere tilstande, såsom myelodysplastisk syndrom (MDS) eller terapirelateret AML (t-AML), som defineret af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier.
• Under dosis-eskaleringsfasen vil kun personer med recidiverende/refraktær AML være berettiget.
• Under ekspansionsfasen vil forsøgspersoner med recidiverende/refraktær AML være berettigede ELLER forsøgspersoner med nydiagnosticeret AML, der ikke kan eller ikke vil modtage intensiv induktionskemoterapi, vil være berettiget.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.
• Kliniske laboratorieværdier inden for følgende parametre:
• Albumin >2,7 g/dL.
• Total bilirubin ≤ institutionel øvre normalgrænse (ULN). Patient med total bilirubin > ULN kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel ULN af det direkte bilirubin.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionel ULN.
• Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel).
• Antal hvide blodlegemer (WBC) < 25.000/μL før administration af pevonedistat på cyklus 1 dag 1. (Bemærk: Hydroxyurea kan bruges til at opfylde dette kriterium.)
• Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 institutionel ULN.
• Kvindelige forsøgspersoner, der:
• Er postmenopausale i mindst et år før screeningsbesøget, ELLER
• Er kirurgisk sterile, ELLER
• Hvis de er i den fødedygtige alder:
• Accepter at praktisere én yderst effektiv metode og én yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til fire måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke anvendes sammen), ELLER
• Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder).
• Mandlige forsøgspersoner, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:
• Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til og med fire måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), ELLER
• Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, post-ægløsningsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

Ekskluderingskriterier:

• Akut promyelocytisk leukæmi.
• Ekstramedullært kun tilbagefald af AML.
• Behandling med systemisk antineoplastisk terapi eller stråling inden for 14 dage før studieoptagelsen. Brug af hydroxyurinstof til leukoreduktion er tilladt. Forsøgspersoner skal være kommet sig over bivirkningerne fra tidligere terapi efter den behandlende læges skøn.
• Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HCT) inden for 100 dage efter tilmelding, eller tegn på veno-okklusiv sygdom (VOD) på ethvert tidspunkt efter transplantation, eller aktiv akut graft-versus-host-sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi.
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer.
• Aktuel systemisk behandling med stærke eller moderate cytokrom P3A (CYP3A) inducere inden for syv dage før optagelse.
• Ethvert tegn på spontant tumorlysissyndrom (TLS).
• Aktiv, signifikant, ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom, der kræver behandling (bakteriel, viral eller svampe) efter den behandlende læges skøn.
• Tilstedeværelse af en anden aktiv malignitet (behandlingskrævende) diagnosticeret inden for 12 måneder med undtagelse af
• tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft.
• tilstrækkeligt behandlet melanom grad 2 eller derunder.
• cervikal intraepitelial neoplasi.
• tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom i cervix uteri eller carcinom in situ af bryst.
• basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden.
• tilstrækkeligt behandlet prostatacancer.
• Livstruende sygdom med forventet levetid < 6 måneder uden relation til kræft.
• Kendte HIV-positive patienter, som ikke opfylder følgende kriterier:
• Cluster of differentiation (CD4) antal > 350 celler/mm^3.
• Uopdagelig viral belastning.
• Opretholdt på moderne terapeutiske regimer, der anvender ikke-cytokrom (CYP)-interaktive midler.
• Ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infektioner.
• Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion.

Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning.

• Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens
• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som:
• Ustabil angina.
• Kongestiv hjertesvigt [New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV].
• Myokardieinfarkt (MI) inden for seks måneder før indskrivning (personer, der havde iskæmisk hjertesygdom såsom (ACS), MI og/eller revaskularisering mere end seks måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes).
• Symptomatisk kardiomyopati.
• Klinisk signifikant pulmonal hypertension, der kræver farmakologisk behandling.
• Klinisk signifikant arytmi.
• Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes.
• Permanent atrieflimren [en fib], defineret som kontinuerlig fib i ≥ 6 måneder.
• Vedvarende fib, defineret som vedvarende fib, der varer > 7 dage og/eller kræver cardioversion i de fire uger før screening.
• Grad 3 a fib defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker) eller ablation og
• Patienter med paroxysmal a fib eller < Gr 3 a fib i en periode på mindst seks måneder har tilladelse til at optage, forudsat at deres frekvens er kontrolleret på et stabilt regime.
• Forsøgspersonen har kronisk respiratorisk sygdom, der kræver kontinuerlig ilt, eller en betydelig historie med nyre-, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk, immunologisk, hepatisk, kardiovaskulær sygdom eller enhver anden medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening ville påvirke hans/hendes deltagelse negativt. i dette studie.
• Behandling med andre forsøgsprodukter end undersøgelseslægemidlerne inden for 14 dage før undersøgelsens tilmelding eller i løbet af undersøgelsesperioden.
• Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg).
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval ≥ 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse.
• Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom og lungefibrose.
• Større operation inden for 14 dage før tilmeldingen eller en planlagt større operation i studieperioden.
• Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) med AML.
• Mave-tarmkanalen (GI) sygdom, der forårsager manglende evne til at tage oral medicin, malabsorptionssyndrom, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, ukontrolleret inflammatorisk GI-sygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
• Kvindelige forsøgspersoner, der både ammer og ammer eller er i den fødedygtige alder, som har en positiv serumtest under screeningen.
• Kvindelige forsøgspersoner, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller fire måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige forsøgspersoner, som har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller fire måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt fra samtykkedagen til gennem hele undersøgelsesperioden.