Pevonedistat, azacitidin (nebo decitabin) a venetoclax pro léčbu pacientů s akutní myeloidní leukémií (PAVE)

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Muži nebo ženy starší 18 let.
• Pacienti musí mít diagnózu morfologicky zdokumentované AML nebo sekundární AML [z předchozích stavů, jako je myelodysplastický syndrom (MDS) nebo AML související s léčbou (t-AML), jak je definováno kritérii Světové zdravotnické organizace (WHO).
• Během fáze eskalace dávky budou způsobilí pouze jedinci s relabující/refrakterní AML.
• Během expanzní fáze budou vhodní jedinci s relabující/refrakterní AML NEBO budou vhodní jedinci s nově diagnostikovanou AML neschopnými nebo neochotnými přijímat intenzivní indukční chemoterapii.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Klinické laboratorní hodnoty v rámci následujících parametrů:
• Albumin >2,7 g/dl.
• Celkový bilirubin ≤ ústavní horní hranice normálu (ULN). Pacient s celkovým bilirubinem > ULN může být zařazen, pokud přímý bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN přímého bilirubinu.
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × institucionální ULN.
• Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
• Počet bílých krvinek (WBC) < 25 000/μl před podáním pevonedistatu v cyklu 1 den 1. (Poznámka: Ke splnění tohoto kritéria lze použít hydroxymočovinu.)
• Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 ústavní ULN.
• Ženské subjekty, které:
• jsou postmenopauzální alespoň jeden rok před screeningovou návštěvou, NEBO
• jsou chirurgicky sterilní, NEBO
• Pokud jsou ve fertilním věku:
• Souhlasíte s tím, že budete praktikovat jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce současně od podpisu informovaného souhlasu do čtyř měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), NEBO
• Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce).
• Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:
• souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii od podepsání informovaného souhlasu až po čtyři měsíce po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně), NEBO
• Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

Kritéria vyloučení:

• Akutní promyelocytární leukémie.
• Pouze extramedulární relaps AML.
• Léčba systémovou antineoplastickou terapií nebo ozařováním během 14 dnů před zařazením do studie. Použití hydroxymočoviny pro leukoredukci je povoleno. Subjekty se musí zotavit z vedlejších účinků předchozí terapie podle uvážení ošetřujícího lékaře.
• Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HCT) do 100 dnů od zařazení do studie nebo průkaz venookluzivní choroby (VOD) kdykoli po transplantaci nebo aktivní akutní onemocnění štěpu proti hostiteli vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu.
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení postupů studie.
• Současná systémová léčba silnými nebo středně silnými induktory cytochromu P3A (CYP3A) během sedmi dnů před zařazením do studie.
• Jakýkoli důkaz syndromu spontánního rozpadu nádoru (TLS).
• Aktivní, významná, nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění vyžadující terapii (bakteriální, virové nebo mykotické) podle uvážení ošetřujícího lékaře.
• Přítomnost jiné aktivní malignity (vyžadující léčbu) diagnostikovaná do 12 měsíců s výjimkou
• adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže.
• adekvátně léčený melanom stupně 2 nebo nižší.
• cervikální intraepiteliální neoplazie.
• adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku nebo karcinom in situ prsu.
• bazaliom kůže nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže.
• adekvátně léčenou rakovinu prostaty.
• Život ohrožující onemocnění s očekávanou délkou života < 6 měsíců nesouvisející s rakovinou.
• Známí HIV pozitivní pacienti, kteří nesplňují následující kritéria:
• Počet shluků diferenciace (CD4) > 350 buněk/mm^3.
• Nedetekovatelná virová nálož.
• Udržováno na moderních terapeutických režimech využívajících necytochromové (CYP)-interaktivní látky.
• Žádná historie oportunních infekcí definujících AIDS.
• Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C.

Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C.

• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater
• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:
• Nestabilní angina pectoris.
• Městnavé srdeční selhání [New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV].
• Infarkt myokardu (MI) během šesti měsíců před zařazením do studie (mohou se zapsat jedinci, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je (ACS), MI a/nebo revaskularizaci déle než šest měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků).
• Symptomatická kardiomyopatie.
• Klinicky významná plicní hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu.
• Klinicky významná arytmie.
• Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes.
• Permanentní fibrilace síní [fib], definovaná jako kontinuální fib po dobu ≥ 6 měsíců.
• Perzistentní fib, definovaný jako setrvalý fib trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během čtyř týdnů před screeningem.
• Stupeň 3 fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný zařízením (např. kardiostimulátor) nebo ablace a
• Pacienti s paroxysmálním a fib nebo < Gr 3 a fib po dobu alespoň šesti měsíců mohou být zařazeni za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu.
• Subjekt má chronické respirační onemocnění, které vyžaduje nepřetržitý přívod kyslíku, nebo významnou anamnézu renálního, neurologického, psychiatrického, endokrinologického, metabolického, imunologického, jaterního, kardiovaskulárního onemocnění nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl nepříznivě ovlivnit jeho/její účast. V této studii.
• Léčba jakýmikoli zkoumanými produkty, jinými než studovanými léky, během 14 dnů před zařazením do studie nebo během období studie.
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg).
• Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence ≥ 500 ms, vypočtený podle směrnic instituce.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie.
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení.
• Známá středně těžká až těžká chronická obstrukční plicní nemoc, intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza.
• Velká operace do 14 dnů před zařazením nebo plánovaná velká operace během období studie.
• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) u AML.
• Onemocnění gastrointestinálního (GI) traktu, které způsobuje neschopnost užívat perorální léky, malabsorpční syndrom, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci, nekontrolované zánětlivé onemocnění GI (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Ženy, které jsou kojící a kojící nebo ve fertilním věku, které mají pozitivní sérový test během screeningu.
• Ženské subjekty, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo čtyři měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
• Muži, kteří mají v úmyslu darovat spermie v průběhu této studie nebo čtyři měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
• Konzumoval grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo hvězdicové ovoce ode dne souhlasu až po celou dobu studie.