Pevonedistat, Azacitidin (oder Decitabin) und Venetoclax zur Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (PAVE)

Einschlusskriterien:

• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
• Männliche oder weibliche Probanden ab 18 Jahren.
• Die Patienten müssen eine Diagnose einer morphologisch dokumentierten AML oder einer sekundären AML haben [aus früheren Erkrankungen wie dem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder einer therapiebedingten AML (t-AML), wie in den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert.
• Während der Dosiseskalationsphase kommen nur Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML infrage.
• Während der Expansionsphase kommen Probanden mit rezidivierter/refraktärer AML in Frage ODER Probanden mit neu diagnostizierter AML, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, eine intensive Induktionschemotherapie zu erhalten.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
• Klinische Laborwerte innerhalb der folgenden Parameter:
• Albumin >2,7 g/dl.
• Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Patienten mit Gesamtbilirubin > ULN können aufgenommen werden, wenn das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x institutionelles ULN des direkten Bilirubins ist.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionelle ULN.
• Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel).
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 25.000/μl vor der Verabreichung von Pevonedistat an Zyklus 1, Tag 1. (Hinweis: Hydroxyharnstoff kann verwendet werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.)
• Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 institutionelle ULN.
• Weibliche Probanden, die:
• Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens ein Jahr postmenopausal, ODER
• sind chirurgisch steril, ODER
• Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:
• Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis vier Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame (Barriere-) Verhütungsmethode zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), ODER
• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung).
• Männliche Probanden, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:
• Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis vier Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden) ODER
• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

Ausschlusskriterien:

• Akute Promyelozytenleukämie.
• Nur extramedullärer Rückfall AML.
• Behandlung mit systemischer antineoplastischer Therapie oder Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff zur Leukoreduktion ist erlaubt. Die Probanden müssen sich nach Ermessen des behandelnden Arztes von den Nebenwirkungen der vorherigen Therapie erholt haben.
• Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HCT) innerhalb von 100 Tagen nach der Registrierung oder Nachweis einer venookklusiven Erkrankung (VOD) zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Transplantation oder einer aktiven akuten Graft-versus-Host-Erkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert.
• Jede schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.
• Aktuelle systemische Behandlung mit starken oder mäßigen Cytochrom P3A (CYP3A) -Induktoren innerhalb von sieben Tagen vor der Aufnahme.
• Jeder Hinweis auf ein spontanes Tumorlysesyndrom (TLS).
• Aktive, signifikante, unkontrollierte Infektion oder schwere therapiebedürftige Infektionskrankheit (Bakterien, Viren oder Pilze) nach Ermessen des behandelnden Arztes.
• Vorhandensein einer anderen aktiven Malignität (behandlungsbedürftig), die innerhalb von 12 Monaten diagnostiziert wurde, mit Ausnahme von
• angemessen behandelter heller Hautkrebs.
• adäquat behandeltes Melanom Grad 2 oder weniger.
• zervikale intraepitheliale Neoplasie.
• angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder Karzinom in situ der Brust.
• Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut.
• adäquat behandelter Prostatakrebs.
• Lebensbedrohliche Erkrankung mit einer Lebenserwartung von < 6 Monaten ohne Bezug zu Krebs.
• Bekannte HIV-positive Patienten, die die folgenden Kriterien nicht erfüllen:
• Differenzierungsclusterzahl (CD4) > 350 Zellen/mm^3.
• Nicht nachweisbare Viruslast.
• Fortgesetzt auf modernen therapeutischen Schemata unter Verwendung von Nicht-Cytochrom (CYP)-interaktiven Wirkstoffen.
• Keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte.
• Bekanntes seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion.

Hinweis: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben.

• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung
• Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als:
• Instabile Angina pectoris.
• Herzinsuffizienz [New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV].
• Myokardinfarkt (MI) innerhalb von sechs Monaten vor der Einschreibung (Probanden, die länger als sechs Monate vor dem Screening an einer ischämischen Herzkrankheit wie (ACS), MI und/oder Revaskularisation litten und keine kardialen Symptome haben, können sich einschreiben).
• Symptomatische Kardiomyopathie.
• Klinisch signifikante pulmonale Hypertonie, die eine pharmakologische Therapie erfordert.
• Klinisch signifikante Arrhythmie.
• Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes.
• Permanentes Vorhofflimmern [a fib], definiert als kontinuierliches a fib für ≥ 6 Monate.
• Anhaltendes Flimmern, definiert als anhaltendes Flimmern, das > 7 Tage andauert und/oder in den vier Wochen vor dem Screening eine Kardioversion erfordert.
• Grad 3 ein Fib, definiert als symptomatisch und unvollständig medizinisch kontrolliert oder mit einem Gerät (z. B. Herzschrittmacher) kontrolliert, oder Ablation und
• Patienten mit paroxysmalem a Fib oder < Gr 3 a Fib für einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten dürfen aufgenommen werden, vorausgesetzt, ihre Rate wird durch ein stabiles Regime kontrolliert.
• Das Subjekt hat eine chronische Atemwegserkrankung, die kontinuierlichen Sauerstoff erfordert, oder eine signifikante Vorgeschichte von Nieren-, neurologischen, psychiatrischen, endokrinologischen, metabolischen, immunologischen, hepatischen, kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes seine Teilnahme beeinträchtigen würden in dieser Studie.
• Behandlung mit anderen Prüfpräparaten als den Studienmedikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss oder während des Studienzeitraums.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg).
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall ≥ 500 ms, berechnet gemäß den Richtlinien der Institution.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie.
• Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung.
• Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung oder eine geplante größere Operation während des Studienzeitraums.
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) an AML.
• Erkrankung des Gastrointestinaltrakts (GI), die eine Unfähigkeit verursacht, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Weibliche Probanden, die sowohl stillen als auch stillen oder im gebärfähigen Alter sind und während des Screenings einen positiven Serumtest haben.
• Weibliche Probanden, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder vier Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Eizellen (Eizellen) zu spenden.
• Männliche Probanden, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder vier Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden.
• Hat vom Tag der Einwilligung bis zum gesamten Studienzeitraum Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht konsumiert.