Pevonedistat, Azacitidine (of Decitabine) en Venetoclax voor de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie (PAVE)

Inclusiecriteria:

• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar of ouder.
• Patiënten moeten een diagnose hebben van morfologisch gedocumenteerde AML of secundaire AML [van eerdere aandoeningen, zoals myelodysplastisch syndroom (MDS) of therapiegerelateerde AML (t-AML), zoals gedefinieerd door de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
• Tijdens de dosisescalatiefase komen alleen proefpersonen met recidiverende/refractaire AML in aanmerking.
• Tijdens de uitbreidingsfase komen proefpersonen met recidiverende/refractaire AML in aanmerking OF komen proefpersonen met nieuw gediagnosticeerde AML die geen intensieve inductiechemotherapie kunnen of willen ondergaan in aanmerking.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.
• Klinische laboratoriumwaarden binnen de volgende parameters:
• Albumine >2,7 g/dL.
• Totaal bilirubine ≤ institutionele bovengrens van normaal (ULN). Patiënt met totaal bilirubine > ULN kan deelnemen als direct bilirubine ≤ 1,5 x institutionele ULN van het directe bilirubine.
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionele ULN.
• Creatinineklaring ≥ 30 ml/min (berekend met de formule van Cockcroft-Gault).
• Aantal witte bloedcellen (WBC) < 25.000/μL vóór toediening van pevonedistat op cyclus 1 dag 1. (Opmerking: Hydroxyurea kan worden gebruikt om aan dit criterium te voldoen.)
• Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 institutionele ULN.
• Vrouwelijke proefpersonen die:
• Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste één jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
• Zijn chirurgisch steriel, OF
• Als ze zwanger kunnen worden:
• Spreek af om tegelijkertijd één zeer effectieve methode en één aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot en met vier maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms mogen niet worden gebruikt samen), OF
• Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden).
• Mannelijke proefpersonen, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:
• Akkoord gaan met effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot en met vier maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), OF
• Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

Uitsluitingscriteria:

• Acute promyelocytische leukemie.
• Extramedullaire alleen terugval AML.
• Behandeling met systemische antineoplastische therapie of bestraling binnen 14 dagen vóór de studie-inschrijving. Het gebruik van hydroxyurea voor leukoreductie is toegestaan. Proefpersonen moeten hersteld zijn van de bijwerkingen van eerdere therapie volgens het oordeel van de behandelend arts.
• Hematopoëtische stamceltransplantatie (HCT) binnen 100 dagen na inschrijving, of bewijs van veno-occlusieve ziekte (VOD) op enig moment na de transplantatie, of actieve acute graft-versus-host-ziekte die systemische immunosuppressieve therapie vereist.
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de studieprocedures zou kunnen verstoren.
• Huidige systemische behandeling met sterke of matige cytochroom P3A (CYP3A)-inductoren binnen zeven dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Enig bewijs van spontaan tumorlysissyndroom (TLS).
• Actieve, significante, ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte die therapie vereist (bacterieel, viraal of schimmel) volgens het oordeel van de behandelend arts.
• Aanwezigheid van een andere actieve maligniteit (behandeling vereist) gediagnosticeerd binnen 12 maanden met uitzondering van
• adequaat behandelde niet-melanome huidkanker.
• adequaat behandeld melanoom graad 2 of lager.
• cervicale intra-epitheliale neoplasie.
• adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri of carcinoom in situ van de borst.
• basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• adequaat behandelde prostaatkanker.
• Levensbedreigende ziekte met levensverwachting < 6 maanden, niet gerelateerd aan kanker.
• Bekende hiv-positieve patiënten die niet voldoen aan de volgende criteria:
• Aantal clusters van differentiatie (CD4) > 350 cellen/mm^3.
• Ondetecteerbare virale belasting.
• Gehandhaafd op moderne therapeutische regimes met behulp van niet-cytochroom (CYP)-interactieve middelen.
• Geen voorgeschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infecties.
• Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeen seropositieve of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie.

Opmerking: Patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale belasting hebben.

• Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis
• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als:
• Instabiele angina.
• Congestief hartfalen [New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV].
• Myocardinfarct (MI) binnen zes maanden voorafgaand aan inschrijving (proefpersonen met ischemische hartziekte zoals een (ACS), MI en/of revascularisatie meer dan zes maanden vóór screening en die geen cardiale symptomen hebben, kunnen worden ingeschreven).
• Symptomatische cardiomyopathie.
• Klinisch significante pulmonale hypertensie die farmacologische therapie vereist.
• Klinisch significante aritmie.
• Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes.
• Permanent boezemfibrilleren [a fib], gedefinieerd als continu atriumfibrilleren gedurende ≥ 6 maanden.
• Aanhoudende fib, gedefinieerd als een aanhoudende fib die > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de vier weken voorafgaand aan de screening.
• Graad 3 een fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle te krijgen, of onder controle te krijgen met een apparaat (bijv. pacemaker), of ablatie en
• Patiënten met paroxismale afib of < Gr 3 a fib gedurende een periode van ten minste zes maanden mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden volgens een stabiel regime.
• Proefpersoon heeft een chronische luchtwegaandoening waarvoor continue zuurstof nodig is, of een significante voorgeschiedenis van nier-, neurologische, psychiatrische, endocrinologische, metabole, immunologische, lever-, cardiovasculaire aandoeningen of enige andere medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een nadelige invloed zou hebben op zijn/haar deelname aan het onderzoek. in dit onderzoek.
• Behandeling met onderzoeksproducten, anders dan de onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 14 dagen vóór de inschrijving voor het onderzoek of tijdens de onderzoeksperiode.
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg).
• Verlengd frequentiegecorrigeerd QT (QTc)-interval ≥ 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling.
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie.
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis.
• Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en longfibrose.
• Grote operatie binnen 14 dagen voor inschrijving of een geplande grote operatie tijdens de studieperiode.
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij AML.
• Aandoening van het maag-darmkanaal die het onvermogen veroorzaakt om orale medicatie in te nemen, malabsorptiesyndroom, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
• Vrouwelijke proefpersonen die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of zwanger kunnen worden en een positieve serumtest hebben tijdens de screening.
• Vrouwelijke proefpersonen die van plan zijn eicellen (ova) te doneren in de loop van dit onderzoek of vier maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Mannelijke proefpersonen die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of vier maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Heeft grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit geconsumeerd vanaf de dag van toestemming tot gedurende de onderzoeksperiode.