Pevonedistat, Azacitidina (o Decitabina) e Venetoclax per il trattamento dei pazienti con leucemia mieloide acuta (PAVE)

Criterio di inclusione:

• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
• Soggetti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
• I pazienti devono avere una diagnosi di AML morfologicamente documentata o AML secondaria [da condizioni precedenti, come la sindrome mielodisplastica (MDS) o AML correlata alla terapia (t-AML), come definito dai criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS).
• Durante la fase di aumento della dose, saranno ammissibili solo i soggetti con LMA recidivata/refrattaria.
• Durante la fase di espansione, saranno idonei i soggetti con LMA recidivata/refrattaria OPPURE saranno idonei i soggetti con LMA di nuova diagnosi che non possono o non vogliono ricevere chemioterapia di induzione intensiva.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
• Valori clinici di laboratorio entro i seguenti parametri:
• Albumina >2,7 g/dL.
• Bilirubina totale ≤ limite superiore della norma istituzionale (ULN). I pazienti con bilirubina totale > ULN possono arruolarsi se bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN istituzionale della bilirubina diretta.
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN istituzionale.
• Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault).
• Conta dei globuli bianchi (WBC) < 25.000/μL prima della somministrazione di pevonedistat il giorno 1 del ciclo 1. (Nota: per soddisfare questo criterio può essere utilizzata l'idrossiurea).
• Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 ULN istituzionale.
• Soggetti di sesso femminile che:
• Sono in postmenopausa da almeno un anno prima della visita di screening, OPPURE
• Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
• Se sono in età fertile:
• Accettare di praticare contemporaneamente un metodo altamente efficace e un metodo contraccettivo (di barriera) efficace aggiuntivo, dal momento della firma del consenso informato fino a quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere utilizzati insieme), O
• Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi post-ovulazione] sospensione, solo spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili).
• Soggetti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:
• Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio dal momento della firma del consenso informato fino a quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), OPPURE
• Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica, metodi post-ovulazione per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

Criteri di esclusione:

• Leucemia promielocitica acuta.
• Extramidollare solo recidiva AML.
• Trattamento con terapia antineoplastica sistemica o radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio. È consentito l'uso di idrossiurea per la leucoriduzione. I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali della terapia precedente a discrezione del medico curante.
• Trapianto di cellule staminali emopoietiche (HCT) entro 100 giorni dall'arruolamento o evidenza di malattia veno-occlusiva (VOD) in qualsiasi momento dopo il trapianto o malattia del trapianto contro l'ospite acuta attiva che richiede una terapia immunosoppressiva sistemica.
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento delle procedure dello studio.
• Attuale trattamento sistemico con induttori del citocromo P3A (CYP3A) forti o moderati entro sette giorni prima dell'arruolamento.
• Qualsiasi evidenza di sindrome da lisi tumorale spontanea (TLS).
• Infezione attiva, significativa, incontrollata o grave malattia infettiva che richieda terapia (batterica, virale o fungina) a discrezione del medico curante.
• Presenza di un altro tumore maligno attivo (che richiede trattamento) diagnosticato entro 12 mesi ad eccezione di
• cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato.
• melanoma adeguatamente trattato di grado 2 o inferiore.
• neoplasia intraepiteliale cervicale.
• carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato o carcinoma in situ della mammella.
• carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle.
• carcinoma della prostata adeguatamente trattato.
• Malattia potenzialmente letale con aspettativa di vita <6 mesi non correlata al cancro.
• Pazienti HIV positivi noti che non soddisfano i seguenti criteri:
• Conta del cluster di differenziazione (CD4) > 350 cellule/mm^3.
• Carica virale non rilevabile.
• Mantenuto su regimi terapeutici moderni che utilizzano agenti interattivi non citocromici (CYP).
• Nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS.
• Sieropositivo per l'antigene di superficie dell'epatite B noto o infezione da epatite C attiva nota o sospetta.

Nota: i pazienti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo isolato (ovvero, nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile.

• Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente
• Malattia cardiopolmonare nota definita come:
• Angina instabile.
• Insufficienza cardiaca congestizia [New York Heart Association (NYHA) Classe III o IV].
• Infarto del miocardio (IM) entro sei mesi prima dell'arruolamento (i soggetti che avevano una cardiopatia ischemica come (ACS), IM e/o rivascolarizzazione superiore a sei mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci possono iscriversi).
• Cardiomiopatia sintomatica.
• Ipertensione polmonare clinicamente significativa che richiede terapia farmacologica.
• Aritmia clinicamente significativa.
• Storia di fibrillazione ventricolare polimorfica o torsione di punta.
• Fibrillazione atriale permanente [fib], definita come fib continua per ≥ 6 mesi.
• Fib persistente, definita come fibrillazione sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle quattro settimane precedenti lo screening.
• Grado 3 fibrillazione atriale definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico, o controllata con dispositivo (ad es. pacemaker), o ablazione e
• I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o < Gr 3 fibrillazione atriale per un periodo di almeno sei mesi possono iscriversi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile.
• Il soggetto ha una malattia respiratoria cronica che richiede ossigeno continuo o una storia significativa di malattie renali, neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche, immunologiche, epatiche, cardiovascolari o qualsiasi altra condizione medica che, a parere dello sperimentatore, influirebbe negativamente sulla sua partecipazione in questo studio.
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale, diverso dai farmaci dello studio, entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio o durante il periodo dello studio.
• Ipertensione incontrollata (cioè pressione sistolica > 180 mm Hg, pressione diastolica > 95 mm Hg).
• Intervallo QT (QTc) con correzione della frequenza prolungata ≥ 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi.
• Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione.
• Malattia polmonare ostruttiva cronica da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare note.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento o intervento chirurgico importante programmato durante il periodo di studio.
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) con AML.
• Malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, precedenti interventi chirurgici che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Soggetti di sesso femminile che stanno sia allattando che allattando o in età fertile che hanno un test siero positivo durante lo screening.
• Soggetti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o quattro mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• Soggetti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o quattro mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio.
• Ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola dal giorno del consenso a tutto il periodo dello studio.