Pevonedisztát, azacitidin (vagy decitabin) és Venetoclax az akut mielogén leukémiában szenvedő betegek kezelésére (PAVE)

Bevételi kritériumok:

• Az önkéntes írásos beleegyezést meg kell adni a tanulmányokkal kapcsolatos bármely olyan eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy az alany a hozzájárulását a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül bármikor visszavonhatja.
• 18 éves vagy idősebb férfi vagy női alanyok.
• A betegeknek morfológiailag dokumentált AML-t vagy másodlagos AML-t kell diagnosztizálniuk [korábbi állapotokból, például mielodiszpláziás szindrómából (MDS) vagy terápiával összefüggő AML-ből (t-AML), az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint.
• A dózisemelési szakaszban csak a kiújult/refrakter AML-ben szenvedő alanyok vehetők igénybe.
• Az expanziós szakaszban a relapszusos/refrakter AML-ben szenvedő alanyok jogosultak VAGY az újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő alanyok, akik nem képesek vagy nem akarnak intenzív indukciós kemoterápiát kapni.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2.
• Klinikai laboratóriumi értékek a következő paramétereken belül:
• Albumin > 2,7 g/dl.
• Összes bilirubin ≤ a normál intézményi felső határa (ULN). Azok a betegek, akiknek összbilirubinszintje > ULN, akkor jelentkezhetnek, ha a direkt bilirubin ≤1,5-szerese a direkt bilirubin intézményi ULN-jének.
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × intézményi ULN.
• Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján számítva).
• A fehérvérsejtszám (WBC) < 25 000/μL a pevonedisztát beadása előtt az 1. ciklus 1. napján. (Megjegyzés: Hidroxi-karbamid használható ennek a kritériumnak a teljesítéséhez.)
• A protrombin idő (PT) és a parciális tromboplasztin idő (PTT) < 1,5 intézményi ULN.
• Női alanyok, akik:
• A szűrővizsgálat előtt legalább egy évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
• műtétileg sterilek, VAGY
• Ha fogamzóképes korúak:
• Fogadja el, hogy egy rendkívül hatékony módszert és egy további hatékony (barrier) fogamzásgátlási módszert alkalmaz egyidejűleg, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő négy hónapig (női és férfi óvszer nem használható együtt), VAGY
• Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, ovuláció utáni módszerek] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer).
• Férfi alanyok, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz állapot posztvazektómia), akik:
• beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakoroljon a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő négy hónapig (a női és férfi óvszer együtt nem használható), VAGY
• Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovuláció, tüneti termikus, ovuláció utáni módszerek a női partnernél] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

Kizárási kritériumok:

• Akut promielocitás leukémia.
• Csak extramedullárisan visszaeső AML.
• Szisztémás daganatellenes kezelés vagy sugárkezelés a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül. A hidroxi-karbamid használata leukoredukcióhoz megengedett. Az alanyoknak a kezelőorvos mérlegelése szerint fel kell gyógyulniuk a korábbi terápia mellékhatásaiból.
• Hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HCT) a beiratkozást követő 100 napon belül, vagy a véna-elzáródásos betegség (VOD) bizonyítéka a transzplantáció után bármikor, vagy aktív akut graft versus-host betegség, amely szisztémás immunszuppresszív terápiát igényel.
• Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a vizsgálati eljárások befejezését.
• Jelenlegi szisztémás kezelés erős vagy mérsékelt citokróm P3A (CYP3A) induktorokkal a beiratkozást megelőző hét napon belül.
• A spontán tumorlízis szindróma (TLS) bármely bizonyítéka.
• Aktív, jelentős, kontrollálatlan fertőzés vagy súlyos fertőző betegség, amely kezelést igényel (bakteriális, vírusos vagy gombás eredetű), a kezelőorvos döntése szerint.
• 12 hónapon belül diagnosztizált másik aktív rosszindulatú (kezelést igénylő) jelenléte, kivéve a
• megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák.
• megfelelően kezelt 2-es vagy annál alacsonyabb fokozatú melanoma.
• nyaki intraepiteliális neoplázia.
• megfelelően kezelik a méhnyak in situ carcinomáját vagy az emlő in situ karcinómáját.
• bőr bazálissejtes karcinóma vagy lokalizált bőrlaphámrák.
• megfelelően kezelt prosztatarák.
• Életveszélyes betegség, amelynek várható élettartama kevesebb, mint 6 hónap, nincs összefüggésben a rákkal.
• Ismert HIV-pozitív betegek, akik nem felelnek meg a következő kritériumoknak:
• A differenciálódási klaszter (CD4) száma > 350 sejt/mm^3.
• Nem észlelhető vírusterhelés.
• A nem citokróm (CYP) interaktív szereket alkalmazó, modern terápiás sémák szerint.
• Nincs AIDS-meghatározó opportunista fertőzés a kórelőzményében.
• Ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitív vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés.

Megjegyzés: Azon betegeknél, akiknél izolált pozitív hepatitis B core antitest (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest esetén) kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkeznie. Pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegek is bevonhatók, ha náluk nem észlelhető hepatitis C vírusterhelés.

• Ismert májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás
• Ismert kardiopulmonális betegség, amelyet a következőképpen határoznak meg:
• Instabil angina.
• Pangásos szívelégtelenség [New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztály].
• Szívinfarktus (MI) a felvételt megelőző hat hónapon belül (olyan alanyok jelentkezhetnek, akiknél ischaemiás szívbetegség, például (ACS), MI és/vagy revaszkularizáció több mint hat hónappal a szűrés előtt volt, és akiknél nem jelentkeznek kardiális tünetek).
• Tüneti kardiomiopátia.
• Klinikailag jelentős pulmonális hipertónia, amely gyógyszeres kezelést igényel.
• Klinikailag jelentős aritmia.
• Polimorf kamrai fibrilláció vagy torsade de pointes anamnézisében.
• Permanens pitvarfibrilláció [a fibrilláció], amelyet 6 hónapnál hosszabb ideig tartó folyamatos fibrillációként határoznak meg.
• Perzisztens fib, amelyet úgy definiálnak, mint 7 napnál hosszabb ideig tartó és/vagy kardioverziót igénylő fibret a szűrést megelőző négy hétben.
• 3. fokozatú fib, amelyet tüneti és nem teljesen orvosilag szabályozottnak, vagy eszközzel (pl. pacemakerrel) vagy ablációnak és
• A legalább hat hónapig tartó paroxizmális a fib-ben vagy < Gr 3 a fib-ben szenvedő betegek felvétele engedélyezett, feltéve, hogy az arányuk stabil kezelés alatt áll.
• Az alany krónikus légzőszervi betegségben szenved, amely folyamatos oxigént igényel, vagy jelentős vese-, neurológiai, pszichiátriai, endokrinológiai, anyagcsere-, immunológiai, máj-, szív- és érrendszeri betegségben szenved, vagy bármely más olyan betegségben szenved, amely a vizsgáló véleménye szerint hátrányosan befolyásolná a részvételt. ebben a tanulmányban.
• Kezelés bármely vizsgálati termékkel, kivéve a vizsgálati gyógyszereket, a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül vagy a vizsgálati időszak alatt.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm).
• Megnyúlt frekvencia korrigált QT (QTc) intervallum ≥ 500 msec, az intézményi irányelvek szerint számítva.
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echokardiogrammal vagy radionuklid angiográfiával meghatározva.
• Nem kontrollált koagulopátiában vagy vérzési rendellenességben szenvedő betegek.
• Ismert közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis.
• Jelentősebb műtét a beiratkozás előtt 14 napon belül, vagy tervezett nagyobb műtét a vizsgálati időszakban.
• A központi idegrendszer (CNS) ismert érintettsége az AML-ben.
• Gyomor-bélrendszeri (GI) betegség, amely nem képes szájon át szedni a gyógyszereket, felszívódási zavar, korábbi, a felszívódást befolyásoló sebészeti beavatkozások, kontrollálatlan gyulladásos GI-betegség (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa).
• Szoptató és szoptató női alanyok, vagy fogamzóképes korban lévő nők, akiknél a szűrés során pozitív a szérumteszt.
• Női alanyok, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy négy hónappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et.
• Férfi alanyok, akik spermát szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy négy hónappal a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagjának beadása után.
• Grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt is) vagy csillaggyümölcsöt fogyasztott a beleegyezés napjától a vizsgálati időszak alatt.